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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. Juni 2002 Ist die Gerinnungshemmung mit Heparin eine effektive Tumortherapie?

Die Gerinnungsaktivierung bei Tumorpatienten induziert offenbar nicht nur ein höheres Risiko thrombotische Komplikationen sondern erhöht auch das Metastasierungspotential des Tumors. Eine prospektive Studie bei Frauen mit Brust- und Ovarialkarzinom weist nach, dass eine Therapie mit niedermolekularem Heparin (NMH), postoperativ über sieben Tage appliziert, das Langzeitüberleben verlängert. Dies lässt sich durch den Einfluss von Heparin auf die Thromboembolierate allein nicht erklären.
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Tumor und Thrombose ist kein neues, aber in jüngster Zeit wieder sehr aktuelles Thema, wie Prof. Bettina Kemkes-Matthes, Gießen, in ihrem Vortrag klar machte. Vor ca. 70 Jahren schon entdeckte Goerner einen Einfluss der tumorbedingten Gerinnungsaktivierung auf das Wachstum der Tumorzellen. So ließ sich im Tierversuch an Ratten die Progression subkutaner Tumoren durch eine Antikoagulanzientherapie verhindern. Außerdem konnte er nachweisen, dass Heparin in vitro das Wachstum von Tumorzellen hemmt.

Überlebensvorteil durch NMH
Studien aus den 60er Jahren, in denen die Hemmwirkung von Heparin und anderen Antikoagulanzien auf das Tumorwachstum untersucht wurde, erbrachten keine übereinstimmenden Resultate. Schließlich kam vor zehn Jahren wieder neue Belebung in das Thema, als Hull et al. eine signifikant niedrigere Mortalitätsrate bei Tumorpatienten nachwiesen, die mit NMH behandelt wurden. Danach nahmen Hettiarachchie et al. Thrombosestudien, die mit unfraktioniertem Heparin (UFH) und NMH durchgeführt worden waren, genauer unter die Lupe. Sie analysierten neun Studien mit insgesamt 3.600 Patienten, darunter waren 630 Tumorpatienten. Die Metanalyse ergab einen Benefit für die Tumorpatienten in Bezug auf das Überleben, wenn sie mit NMH behandelt wurden. In den ersten 3 Monaten verstarben 117 Tumorpatienten. 46 Patienten waren mit NMH, 71 mit UFH behandelt worden (39 vs. 60%).
Diese Daten waren der Anstoß für eine prospektive Studie (von Tempelhoff et al.), die den Einfluss von NMH und UFH bei Patientinnen mit Mammakarzinom und gynäkologischen Tumoren im kleinen Becken untersuchte. 160 Patientinnen erhielten Certoparin sieben Tage lang postoperativ, 164 Patientinnen un-fraktioniertes Heparin. Das Langzeitüberleben nach 650 Tagen war in der NMH-Gruppe im Vergleich zu der UFH-Gruppe signifikant länger (p=0,0066). Allerdings war dieser Benefit nach 1050 Tagen nicht mehr signifikant, berichtete Kemkes-Matthes.

FAMOUS untersucht Langzeiteffekt
Offene Fragen bestehen zur optimalen Dosis und Dauer der Prophylaxe. Es ist davon auszugehen ist, dass eine Langzeitbehandlung noch effektiver ist, da bereits nach einer sie-bentägigen postoperativen Prophylaxe ein signifikanter Effekt zu sehen war. Eine Antwort ist von FAMOUS (Fragmin advanced malignancy outcome study) zu erwarten. In dieser Studie erhalten 500 Patienten ein Jahr lang täglich Dalteparin 5.000 I.E. (Fragmin®P Forte) oder Plazebo, wie der Studienleiter Ajay K. Kakkar, London, berichtete.
Der Einfluss von Heparin auf das Tumorwachstum kann über eine ganze Reihe von Effekten erklärt werden. Beschrieben sind hemmende Effekte auf die Zelladhäsion, Thrombin – das von Tumorzellen frei gesetzt wird –, Wachstumsfaktoren, die onkogene Expression sowie die Zellmigration. Heparin kann auch die Angiogenese unterdrücken und besitzt immunmodulierende Effekte. Eine geringere Metastasenbildung unter Heparin kommt möglicherweise über die Hemmung der Heparanase zustande – ein Enzym, das von Tumorzellen sezerniert wird und den Durchtritt durch die Basalmembran einleiten kann. NMH hemmt die Heparanaseaktivität, die Angiogenese und die thrombininduzierte Plättchenaggregation noch stärker als UFH. Als Grund nannte Kemkes-Matthes die unterschiedliche Kettenlänge.

Längere post-Op-Prophylaxe empfohlen
Wie lange eine Antikoagulation zur Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten durchgeführt werden soll, hängt ganz von deren individuellem Risiko ab. Es ist davon auszugehen, dass während ihrer Erkrankung ca. 15 Prozent aller Tumorpatienten eine thromboembolische Komplikation erleiden. Das Thromboserisiko variiert zudem sehr mit der Tumorentität, erläuterte Prof. Erhard Hiller, München. Bei Lungenkrebspatienten wird sogar über Ereignisraten bis zu 29% berichtet. Neben der Tumorart ist auch das Lebensalter mit ins Kalkül zu ziehen – das Thromboserisiko verdoppelt sich ab dem 40. Lebensjahr mit jeder Dekade. Stark erhöht ist das Thromboserisiko auch unter Chemotherapie, eine Radiotherapie verdoppelt das Risiko sogar. Tumorpatienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, zählt Hiller zu den Hochrisikopatienten. Sie sollten eine Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin erhalten. Bei großen Tumoroperationen riet Hiller, die Post-Op-Prophylaxe auf vier Wochen auszudehnen.

as

Quelle: 46. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- u. Hämostaseforschung e. V. Erfurt, Februar 2002.


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