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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. Juni 2002 Endokrine Therapie mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen zukunftsweisend

Wesentliche Fortschritte in der Therapie des Mammakarzinoms

Die Therapie des Mammakarzinoms hat in allen Bereichen einen großen Schritt nach vorn getan. Die brusterhaltende Chirurgie hat im wesentlichen die Mastektomie abgelöst, die Chemotherapie ist spezifischer geworden und die endokrine Therapie durch die neuen Anti-Aromatase-Wirkstoffe wie Aromassin® wirksamer und verträglicher. Diese Substanzgruppe hat daher in jedem Stadium der Erkrankung einen Sequenzwechsel in der endokrinen Therapie eingeläutet, zum Teil schon vollzogen. Und die guten Ergebnisse der präoperativen Chemotherapie lassen sich vermutlich durch chemoendokrine Konzepte, z.B. mit Exemestan (Aromasin®) weiter steigern. Bleibt noch die Frage der effektiven Prävention mit diesen Substanzen zu klären. Ein Symposium von Pharmacia Oncology während des diesjährigen Kongresses der FBA (Frauenärztliche Bundesakademie) beleuchtet die jetzige und zukünftige Rolle dieser Substanzklasse allgemein und insbesondere die des steroidalen Anti-Aromatase-Wirkstoffes Aromasin®.
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Anti-Aromatase-Wirkstoffe, wie Aromasin®, sind in der Therapie des Mammakarzinoms wirksam, teils wirksamer und insbesondere verträglicher als Antiöstrogene. So ist nicht auszuschliessen, dass diese Substanzen die bis heute führende Rolle von Tamoxifen übernehmen werden. Die Ergebnisse einer Therapie mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen in der metastasierten Situation hätten viele Informationen geliefert für die adjuvante und neoadjuvante Therapie sowie möglicherweise auch für die Prävention des Mammakarzinoms, so Professor Olaf Ortmann, Lübeck, auf dem Symposium.

Konzepte zur Hemmung der Östrogenwirkung
Etwa zwei Drittel der Mammakarzinome sind Östrogenrezeptor-positiv bzw. Östrogen-Progesteronrezeptor-positiv. Die Wirkung des Östrogens auf das Tumorgeschehen lässt sich medikamentös mit verschiedenen Substanzgruppen unterschiedlicher Wirkmechanismen hemmen.
Zum einen wird mit SERMS, wie Tamoxifen als Standard, die Produktion von Östrogen unterdrückt, ebenso mit den neuen sogenannten reinen Antiöstrogenen. Ein anderes Konzept zielt darauf ab, die Produktion von Östrogen zu verhindern. Hier ist die Radiomenolyse, ein Verfahren zur Ausschaltung der Ovarien in der Prämenopause, inzwischen durch die medikamentöse Therapie mit GnRH-Analoga abgelöst worden.
Diese beiden Konzepte sind derzeitiger Standard in der Adjuvanz und waren es vor der Ära der Anti-Aromatase-Wirkstoffe der dritten Generation auch in der metastasierten Situation. Nach Versagen dieser Maßnahmen waren früher dann noch die Gestagene sowie Aromatasehemmer der ersten und zweiten Generation, wie Aminogluthetimid, Fadrozol und Formestan von therapeutischer Relevanz.
Seit Einführung der Anti-Aromatase-Wirkstoffe der dritten Generation, zu denen die nicht steroidalen Substanzen und der steroidale Aromatase-Inaktivator Aromasin® zählen, hat sich die Sequenz im metastasierten Stadium geändert. Denn in Studien hat diese Substanzklasse eine höhere Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit gezeigt als Megestrolacetat und Tamoxifen. Mit den neuen Aromatasehemmstoffen stehen Substanzen mit einer besseren Spezifität zur therapeutischen Verfügung und werden heute vorwiegend in der Klinik eingesetzt. 0

Anti-Aromatase-Wirkstoffe: verschiedene Angriffspunkt
Das Enzym Aromatase katalysiert die Umwandlung von Androgenvorläufern, also von Testosteron und Androstendion, zu Östrogen, genauer zu Östradiol und Östron. Alle Anti-Aromatase-Wirkstoffe blockieren das Enzym Aromatase, das maßgeblich für die Konversion von Östrogenvorstufen zu Östrogen verantwortlich ist. Doch erfolgt dieser Angriff auf die Aromatase auf unterschiedliche Weise. Die Terminologie „nicht steroidale” und „steroidale” Aromatasehemmer begründet sich daher auf die unterschiedlichen Wirkmechanismen der beiden Substanzgruppen. Nachfolger von Aminogluthetimid, dem ersten nicht steroidalen Aromatase-Hemmer der ersten Generation, sind Anastrozol und Letrozol. Ihnen steht mit dem steroidalen Aromatase-Inaktivator Aromasin® der erste oral applizierbare Aromatase-Inaktivator gegenüber.
Der steroidale Anti-Aromatase-Wirkstoff Aromasin® bindet irreversibel an die Substratbindungsstelle des Enzymkomplexes, das heißt dort, wo sonst das Androgen-Molekül bindet. Man spreche auch von einer Suizid-Inaktivierung, so Ortmann. Die nicht steroidalen Aromatasehemmstoffe hingegen binden an den Häm-Anteil des Moleküls. Diese Hemmung ist reversibel. 1

Starke Aktivität auf Fibroblasten
Die Hemmung der Aromatase durch die beiden Substanzgruppen wurde in Plazentamikrosomen, die Wirkung der Substanzen auf die Aromatase in primären Brustkrebszelllinien untersucht. Therapeutisch ist jedoch relevant, daß Anti-Aromatase-Wirkstoffe die intra- bzw. peritumorale Aromatase hemmen. In mit Aromasin® vorinkubierten Fibroblasten wird die Aromataseaktivität stark und anhaltend supprimiert. Führt man dieses Experiment mit nicht steroidalen Aromatasehemmern durch, findet man dagegen sogar eine Erhöhung der Aromataseaktivität. Letztere führen offenbar zur Stabilisierung und Induktion des Aromataseenzyms. Ob die unterschiedlichen Wirkmechanismen tatsächlich eine klinische Konsequenz haben, könne derzeit noch nicht
so genau beurteilt werden, so Ortmann. Insgesamt lasse sich mit Anti-Aromatase-Wirkstoffen mit 97-99% eine hohe Hemmung der Aromatase in der Peripherie erzielen. 2

Aromasin® in der Zweitlinien-Therapie MA überlegen
Lange Zeit war es internationaler Standard, nach Versagen von Tamoxifen Gestagene einzusetzen. Inzwischen haben sich Anti-Aromatase-Wirkstoffe dem Gestagen Megestrolacetat (MA) in dieser Sequenz als deutlich überlegen erwiesen. So ist eine große randomisierte Phase-III-Studie von Kaufmann et. al. die Schlüsselstudie, die den Einsatz von Aromasin® in der metastasierten Situation gefestigt hat, betonte Ortmann. Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie wurde Aromasin® zur Therapie des hormonsensitiven metastasierten Mammakarzinoms nach Versagen einer Antiöstrogentherapie zugelassen. In dieser Untersuchung wurde Aromasin® gegen Megestrolacetat an 769 postmenopausalen Paientinnen mit metastasiertem hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom geprüft. 366 Frauen hatten einmal täglich 25 mg Aromasin® oral eingenommen und 403 Patientinnen viermal täglich 40 mg MA. Die mittels peer review geprüften Daten konnten in den zeitabhängigen Parametern eine deutliche Überlegenheit von Aromasin® gegenüber MA zeigen. Die Gesamtansprechrate betrug 15,0% vs 12,4 % zugunsten von Aromasin®, die mediane Dauer objektiver Remissionen 17,5% vs 16,3%. Statistisch signifikant war die Gesamterfolgsrate von 37,4 vs 34,6%, ebenfalls die mediane Dauer des Gesamterfolges (Krankheitsstabilisierung) mit 13,8 vs. 11,4 Monate, jeweils zugunsten von Aromasin®. Die Zeit bis zur Progression (TTP) dauerte unter Aromasin® mit 4,7 vs 3,8 Monaten ebenfalls signifikant länger, die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug 3,8 vs 3,6 Monate. Besonders hervorzuhebende Auswirkungen zeigte Aromasin® auf die Überlebenszeit. So ist die mediane Überlebenszeit, die unter MA 28,4 Monate beträgt, in der Exemestangruppe noch nicht erreicht.
Die Ergebnisse sind auch vor dem Hintergrund relevant, als in der Studie auch die 57% der Patientinnen mit viszeralen Metastasen von Aromasin® profitierten. Des weiteren waren 44,2% der Patientinnen adjuvant und 15,8% bereits palliativ mit einer Chemotherapie vorbehandelt gewesen. Auch im Nebenwirkungsprofil erwies sich Aromasin® als deutlich günstiger. Es kam zu weniger toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen, was insbesondere bei Einhalten einer endokrinen Therapie von Bedeutung ist. Zu verzeichnen war auch eine signifikant geringere unerwünschte Gewichtszunahme und Appetitsteigerung.

Stellenwert der Anti-Aromatase-Wirkstoffe
In Abwesenheit ausreichend effektiver und verträglicher Alternativen wurden Patientinnen mit ausreichend langem krankheitsfreiem Überleben (DFI) auch nach Auftreten von Metastasen häufig noch einmal mit Tamoxifen oder mit Gestagenen behandelt. Die überlegenen Ergebnisse im Vergleich zu Megestrolacetat gaben jedoch Anlass, diesen Ansatz neu zu überdenken. Die daraufhin durchgeführten Vergleichsstudien mit Tamoxifen erbrachten alsbald auch den Beleg, dass Anti-Aromatase-Wirkstoffe auch dem Tamoxifen überlegen sind. Die daraufhin durchgeführten Studien beantworten diese Frage positiv. In einer Studie, in der Aromasin® gegen Tamoxifen geprüft wurde, sind die objektiven Remissionsraten (ORR) unter 1 x täglich 25 mg
Aromasin® mit 41% versus 13,6% deutlich höher als unter täglicher Einnahme von 20 mg Tamoxifen. Die Ergebnisse bezeichnete Ortmann trotz der noch zugegebenermaßen geringen Patientinnenzahl mit 60 in jedem Arm als sehr gut. Im Nebenwirkungsprofil zeichnet sich unter Aromasin® ein günstigeres Spektrum ab. Das trifft selbst auf die Hitzewallungen sowie auf gastrointestinale Nebenwirkungen zu. Bestätigen sich diese Ergebnisse, könnten Anti-Aromatase-Wirkstoffe Tamoxifen aus der Erstlinientherapie verdrängen. 3

Nur Aromasin® brachte Lebensverlängerung
Auch mit den nicht steroidalen Aromatasehemmstoffen wurden in der Therapie bessere Ergebnisse als unter MA bzw. Tamoxifen erreicht. Mit Anastrozol liegen relativ gute Daten vor, die Ansprechdaten von Letrozol sind mit 49% vs 38% wesentlich günstiger als unter Tamoxifen, ebenso die objektiven Remissionen. Ortmann sagte, dass hier zwar durchaus von einem Klasseneffekt zu sprechen sei, betonte aber, dass in der Zukunft noch der Gesamtbenefit, das heißt, die Überlebensdauer, zu prüfen sei, bevor in der firstline tatsächlich eine Sequenzänderung vorgenommen werde. Gute Überlebensdaten liegen bislang ausschließlich von Aromasin® vor. Auch sei dann tatsächlich abzuwägen, inwieweit sich der unterschiedliche Wirkmechanismus nicht doch in der klinischen Wirksamkeit wiederspiegelt.

Unter Aromasin® weniger Risiken und Nebenwirkungen
Die Anti-Aromatase-Wirkstoffe sind deutlich nebenwirkungsärmer als Tamoxifen, obwohl die Nebenwirkungen zwischen den einzelnen Substanzen in einigen Punkten variieren. So kommt es z.B. unter Exemestan gegenüber Tamoxifen mit 23,3% vs. 28,8% insgesamt zu weniger Hitzewallungen.
Doch zeichnet sich vor allem Aromasin® durch günstige Wirkungen auf das Lipidprofil aus. So beeinflusst Aromasin® die Triglyzeride günstig und führt zu keinen negativen Veränderungen des Gesamtcholesterins. Unter Letrozol kommt es hingegen zur signifikanten Anhebung von Gesamtcholesterin, LDL und Apo-Lipoprotein B und einem ungünstigen HDL-LDL-Quotient sowie Apo Lp A-Apo-Lp B-Quotient.
Die Östrogensuppression wirft immer wieder die Diskussion über den Einfluss dieser Therapien auf den Knochenstoffwechsel auf. Nach ersten präklinischen Daten kann davon ausgegangen werden, dass Aromasin® am Knochen günstig wirkt. Von Anastrozol liegen hierzu keine publizierten Daten vor und von Letrozol ist eine signifikante Abnahme der Knochendichte bekannt. Da dies gerade für den adjuvanten Einsatz dieser Substanzklasse wichtige Informationen seien, bestünde zu diesem Punkt eindeutig weiterer Studienbedarf, fasste Ortmann diese Daten zusammen. 4

Anti-Aromatase-Wirkstoffe in der Primärerkrankung
Durch die Daten aus der metastasierten Situation sei man doch sehr ermutigt, die Anti-Aromatase-Wirkstoffe in der adjuvanten und auch neoadjvuanten Situation einzusetzen, so Prof. Dirk Kieback, Maastricht. Er wies jedoch in diesem Zusammenhang darauf hin, dass es einen Überlebensvorteil in der metastasierten Situation ausschließlich für den steroidalen Aromatase-Inaktivator Aromasin® gegeben habe. Damit deute sich an, daß sich der unterschiedliche Wirkmechanismus der Anti-Aromatase-Wirkstoffe und Aromatase-Inaktivatoren möglicherweise klinisch durchsetze.
Die Frage, ob das Konzept mit diesen Substanzen aus der metastasierten Situation in die Adjuvanz übernommen werden kann, sollen einige derzeit laufende Studien klären.

Perspektiven mit Aromasin® beim primären Mammakarzinom
Neben Anastrozol untersuchen andere Konzepte in der adjuvanten Therapie Tamoxifen versus Letrozol, Tamoxifen gefolgt von Letrozol sowie Letrozol gefolgt von Tamoxifen. Vor allem mit dem Aromatase-Inaktivator Aromasin® sind wesentliche Studien mit einer großen Pa-tientinnenzahl von rund 12.000 unterwegs, informierte Kieback.
- So sieht eine Studie der NSABP eine fünfjährige Therapie mit Tamoxifen vor, an die sich für weitere zwei Jahre eine Behandlung entweder mit Aromasin® oder Plazebo anschließt. In der Studie soll geprüft werden, ob das Umstellen auf Aromasin® noch einen zusätzlichen Benefit für die Patientinnen bringt.
- Im ICCG Intergroup Trial erhalten die Patientinnen postoperativ für zwei bis drei Jahre Tamoxifen, anschließend werden sie für weitere zwei bis drei Jahre mit Aromasin® oder Tamoxifen therapiert.
- Die TEAM-Studie – mit Kieback als deutschen Studienleiter – ist die klassische Vergleichsstudie, in der postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom adjuvant entweder für fünf Jahre Tamoxifen oder Aromasin® erhalten.
Primäres Ziel dieser Studie sei die Überlebenszeit und die Inzidenz eines Mammakarzinoms der gegenüberliegenden Brust, sekundäres Ziel die Auswirkung von Aromasin® auf das Endometrium im Vergleich zu Tamoxifen.
Geprüft werden des weiteren die Langzeitverträglichkeit und Lebensqualität von Aromasin sowie die Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel.
Kieback ist jedoch bereits jetzt überzeugt, dass die Anti-Aromatase-Wirkstoffe den Schritt nach vorne bringen werden, keine signifikanten Nachteile gegenüber Tamoxifen haben werden und es auch Unterschiede innerhalb der Substanzklasse geben wird. Da jedoch adjuvante Studien Langzeitstudien sind, sei es trotz der guten Ergebnisse und insbesondere des bislang kurzen Follow up der ATAC-Studie noch zu früh, generelle Empfehlungen zugunsten der Anti-Aromatase-Wirkstoffe für den adjuvanten Einsatz auszusprechen.
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