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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. März 2014

Verlaufs- und Kontrolluntersuchungen beim Multiplen Myelom

C. Scheid, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln.

Ein klonales Paraprotein wird in Regel in einer Serum- oder Urinelektrophorese entdeckt und durch eine Immunfixation bestätigt. Um zwischen einer monoklonalen Gammopathie und einem Multiplen Myelom zu differenzieren, erfolgt eine Knochenmarkpunktion. Weitere Untersuchungen zielen auf mögliche Organkomplikationen ab: Röntgen-Diagnostik zur Suche nach Osteolysen, ein Blutbild mit der Frage nach Anämie oder Thrombopenie, Leber- und Nierenwerte, Elektrolyte zur Erfassung einer Hyperkalzämie, sowie beta-Mikroglobulin und Albumin als Prognoseparameter. Im Verlauf dienen vor allem die Messung des Paraproteins zur Bestimmung der Ansprechqualität unter Therapie und zur Erfassung einer progredienten Erkrankung. Ein erneuter Behandlungsbeginn begründet sich aber stärker durch die Organbefunde als durch den reinen Anstieg des Paraproteins.

Erstdiagnose

Bei der Erstdiagnose geht es im Wesentlichen darum, eine klonale Plasmazellerkrankung zu erkennen und von einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) abzugrenzen. Im zweiten Schritt ist zu prüfen, ob ein symptomatisches und damit behandlungspflichtiges Multiples Myelom vorliegt. Zur Diagnostik bei Plasmazellerkrankungen liegen aktuelle internationale Empfehlungen von der International Myeloma Working Group (IMWG) (1, 2) sowie eine nationale Leitlinie der DGHO (www.dgho-onkopedia.de) vor.

Messung eines klonalen Paraproteins


Zur Feststellung einer klonalen Plasmazellerkrankung führt zunächst die Entdeckung eines Paraproteins im Serum und/oder Urin. Als Suchtests dienen dabei die Serum-/Urin Elekrophorese, die Bestätigung und Differenzierung erfolgt über die Immunfixation. Zur Quantifizierung des Paraproteins wird der relative Anteil des M-Gradienten in der Elektrophorese als Anteil am Gesamteiweiß im Serum errechnet. Weil es in aller Regel einfacher ist, wird oft das entsprechende Immunglobulin im Serum herangezogen, wobei zu berücksichtigen ist, dass hierbei nicht nur das Paraprotein, sondern auch der nicht-klonale Anteil mit gemessen wird. Da bei der Erstdiagnose der klonale Anteil meist sehr deutlich überwiegt, spielt dies weniger eine Rolle zu Beginn der Erkrankung, stellt aber aber ein Problem in der Verlaufskontrolle dar. Dieses Problem kann mit Hilfe des hevylite-Tests deutlich veringert werden (3): Durch Antikörper, die entweder die kappa- oder die lambda-Leichtkette in der an das Immunglobulin gebundenen Form erkennen, lassen sich z. B. IgA-kappa und IgA-lambda getrennt messen. Somit bleibt beim einen IgA-kappa Paraprotein zwar der nicht klonale Anteil an IgA-kappa als möglicher Fehler bestehen, das IgA-lambda, das im Gesamt-IgA vollständig mit erfasst wird, kann aber als nicht-klonaler Anteil gemessen werden.

Für Patienten mit Leichkettenmye-lom kann neben der Messung des Bence-Jones-Proteins im Urin die Quantifizierung der freien Leichtketten im Serum (freelite-Test) erfolgen (4). Neben der Vermeidung der Urinsammlung und der Anwendbarkeit bei an-urischen Patienten besteht auch hier der Vorteil in der getrennten Bestimmung des kappa- und lambda-Anteils. Wenn mit den oben dargestellten Methoden ein klonales Paraprotein gesichert wurde, stellt sich die Frage, ob eine zugehörige Erkrankung vorliegt oder ob es sich um eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) handelt.

Diagnostik einer Plasmazellerkrankung

Blutuntersuchungen

Ein Differentialblutbild gibt Aufschluss über eine Anämie oder Thrombozytopenie als Ausdruck einer Knochenmark-insuffizienz sowie über zirkulierende atypische Zellen, z.B. bei einer Plasmazell-Leukämie oder einer CLL. Leber- und Nierenwerte zeigen Organfunktionsstörungen, z.B. im Sinne einer Cast-Nephropathie an. Die Messung der Elektrolyte dient insbesondere zur Erfassung einer Hyperkalzämie. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit und das C-reaktive Protein sind bei Paraproteinämie oft erhöht. Dem beta-2-Mikroglobulin kommt eine besondere Bedeutung zu: Es steigt beim multiplen Myelom sowohl in Abhängigkeit von der Tumormasse als auch von der Einschränkung der Nierenfunktion an und hat sich daher in Verbindung mit dem Serum-Albumin als robuster Prognoseparameter im International Staging System (ISS) bewährt (5). Ein normales beta-2-Mikroglobulin schließt ein Multiples Myelom nicht aus, spricht aber insgesamt für eine Niedrig-Risiko-Situation, während umgekehrt eine Erhöhung das Vorliegen eines MGUS eher unwahrscheinlich macht.

Knochenmark-Untersuchung


Da viele mit einem Paraprotein einhergehenden Erkrankungen, insbesondere das Multiple Myelom meist eine Knochenmarkinfiltration aufweisen, ist die Knochenmarkzytologie ein wesentlicher Bestandteil des diagnostischen Vorgehens. Bei einer Plasmazellvermehrung entscheidet ein Infiltrationsgrad von unter oder über 10% über die Zuordnung zum MGUS oder asymptomatischen Myelom, wenn keine weiteren  Organveränderungen (z. B. CRAB-Kriterien: Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen) vorliegen. Zusätzlich kann über die Knochenmarkpunktion Material für genetische und molekularbiologische Untersuchungen gewonnen werden, die wesentliche prognostische Informationen liefern. Standard ist dabei die Fluoreszenz-in-situ Hybridisierung von CD138-aufgereinigten Knochenmarkzellen (2). Da sich für genetisch definierte Risikogruppen, z.B. del17p oder t(4;14) therapeutische Konsequenzen ableiten lassen (6), werden diese Untersuchungen bei jeder Erstdiagnose empfohlen. Eine Knochenmarkhistologie ist dagegen nicht zwingend erforderlich, kann aber z.B. bei schlechter Auswertbarkeit der Zytologie zusätzliche Informationen liefern. Die Klonalität der Plasmazellen wird durch die Darstellung der Leichtketten-Restriktion in der Durchflusszytometrie oder in der Immunhistologie nachgewiesen.

Bildgebung

Während früher zur Suche von Osteolysen bei Verdacht auf ein Multiples Myelom meist die klassische Röntgen-Diagnostik des Stammskeletts als sogenanntes "Pariser Schema" eingesetzt wurde, kommt heute zunehmend das ohne Kontrastmittel und mit niedriger Strahlendosis durchgeführte Osteo-CT (oder low-dose CT) als schnelle und hochauflösende Ganzkörper-Bildgebung zur Anwendung (7). Neben der deutlich kürzeren Untersuchungszeit bei ähnlicher Strahlenexposition liegen die Vorteile vor allem in der besseren Beurteilbarkeit der Wirbelkörper und Rippen, da Projektionsartefakte und Darmgasüberlagerung entfallen. Auch lassen sich Weichteilraumforderungen beim Multiplen Myelom im CT in der Regel gut darstellen. Ergänzend kommt das MRT in Frage, insbesondere bei vertebralen oder paravertebralen Läsionen. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann zwar Myelomaktivität darstellen, ist aber in der Routinediagnostik bisher nicht etabliert.

Im Gegensatz dazu hat die Skelett-Szintigraphie keinerlei Stellenwert, da die Osteolysen beim Myelom nicht signalgebend sind. Allenfalls zur Abgrenzung zu Knochenmetastasen bei Vorliegen eines weiteren Malignoms kann eine Skelettszintigraphie in Einzelfällen hilfreich sein.

 

Tab. 1: Ansprechkategorien beim multiplen Myelom nach IMWG (1).
 

Verlaufskontrollen zur Beurteilung des Therapieansprechens

Die verschiedenen Kategorien des Therapieansprechens, so wie sie von der International Myeloma Working Group (IMWG) definiert wurden (1), sind in Tabelle 1 dargestellt. Für die Feststellung einer kompletten Remission (complete remission, CR) ist die negative Immunfixation in Serum und Urin die wesentliche Voraussetzung. Zusätzlich muss durch eine Knochenmarkpunktion ein Absinken der Plasmazellinfiltration unter 5% dokumentiert werden. Bei Patienten mit Weichteilraumforderungen muss die vollständige Rückbildung mittels Bildgebung dokumentiert werden. Um eine stringente komplette Remission (sCR) zu erreichen, muss zusätzlich zum oben genannten eine Normalisierung der kappa/lambda-Ratio der freien Leichtketten im Serum sowie die Abwesenheit von klonalen Plasmazellen im Knochenmark in der Immunhistologie oder Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Während für die Feststellung einer CR und sCR eine Knochenmarkdiagnostik unverzichtbar ist, werden die Kategorien very good partial remission (VGPR), partial remission (PR) und stable disease (SD) über den Verlauf des Paraproteins im Serum oder Urin definiert. Ein Progress (PD) kann dagegen sowohl über einen mindestens 25%igen Anstieg des Paraproteins, aber auch durch neue Osteolysen, einen mindestens 25%igen Anstieg der Knochenmarkinfiltration oder eine Hyperkalzämie dokumentiert werden. Im Rahmen von Studien wird derzeit geprüft, ob eine empfindlichere Messung der minimalen Resterkrankung bei Patienten in CR eine Verbesserung der prognostischen Einschätzung liefert. Als Techniken stehen die Vierfarb-Durchflusszytometrie zur Darstellung der atypischen Plasmazellen im Knochenmark anhand ihres aberranten Expressionsmusters von Oberflächenmarkern (8) oder die molekulargenetische Analyse des Immunglobulin-Rearrangements durch Polymerase-Kettenreaktion (9) zur Verfügung.

Kontrolluntersuchungen im Verlauf oder nach Ende der Therapie

Grundsätzlich gibt es drei Situationen, in denen der Verlauf der Erkrankung über längere Zeit beobachtet wird: Nach dem Abschluss einer Therapie, z. B. einer Hochdosistherapie als Nachbeobachtung in der therapiefreien Zeit, während einer Erhaltungstherapie oder - typischerweise in der Rezidivsituation - während der Fortsetzung der Therapie bis zur Progression. Dabei soll der Progress anhand der oben geschilderten Parameter für PD festgestellt werden. Es ergibt sich daraus die Notwendigkeit, regelmäßig das Paraprotein zu kontrollieren, um sowohl den Tiefstwert als maximales Ansprechen, als auch den Anstieg um 25% ausgehend von diesem Tiefstwert zu erfassen. Hinzuweisen ist auf die Möglichkeit, dass sich das Paraprotein im Verlauf der Erkrankung ändern kann, z.B. aus einem IgA-kappa Myelom ein reines kappa-Leichtketten-Myelom werden kann. Dies wird als "Light-chain escape" bezeichnet (10). Daher ist es sinnvoll, auch bei Immunglobulin-produzierenden Myelomen die freien Leichtketten im Serum regelmäßig mit zu messen, da in einem solchen Fall im Progress weder das Gesamt IgA noch der M-Gradient ansteigen.

Parallel werden regelmäßig Kreatinin, Gesamteiweiß,  Serum-Kalzium und das Blutbild bestimmt, um Komplikationen wie Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Hyperviskositätssyndrom oder Zytopenien zu erkennen.

Eine Knochmarkpunktion wird bei Abfall von Hämoglobin oder Thrombozyten durchgeführt, um die Infiltration durch das Myelom zu sichern und andere Ursachen (toxischer Markschaden, Myelodysplasie) auszuschließen. Die Zunahme der Infiltration kann bei grenzwertigem Paraprotein-Anstieg als Progressions-Kriterium verwendet werden, wenn sie mindestens 25% beträgt. Eine Bildgebung wird nicht als Routine-Verlaufskontrolle durchgeführt, sondern dient nur zur Beurteilung des Ansprechens von Weichteil-Raumforderungen oder bei neuen skelettbezogenen Beschwerden zur Dokumentation der Progression aufgrund neuer Osteolysen.

In der Praxis gibt es immer wieder Schwierigkeiten mit der Entscheidung, ab wann bei einer Progression der Erkrankung eine Behandlungspflichtigkeit gegeben ist. Unstrittig ist die Situation bei Vorliegen von Symptomen im Sinne der CRAB-Kriterien analog zur Erstdiagnose. Nach einem akuten Nierenversagen bei Erstdiagnose und unter Therapie  normalisierter Nierenfunktion erscheint es allerdings nicht schlüssig, bei Anstieg des Paraproteins und des Kreatinins bis auf ein Überschreiten der 2 mg/dl-Schwelle zu warten, um die Myelomtherapie zu initiieren. Andererseits ist es auch nicht notwendig, bei jedem Anstieg des Paraproteins um 25% eine Behandlung zu beginnen, wenn keine Symptome oder neue Organschäden vorliegen. Dies gilt insbesondere dann, wenn sich der Anstieg über eine sehr lange Zeit entwickelt hat. Letztlich muss in Grenzfällen mit den Patienten die Abwägung der Vorteile einer längeren Therapie- (und Nebenwirkungs-) freien Zeit gegenüber dem Risiko für unerwartet eintretende Organschäden im Einzelfall abgewogen werden.

Somit kommt den Verlaufskontrollen eine zentrale Rolle sowohl für die Überprüfung des Ansprechens auf die Therapie als auch für die Entscheidung zum Beginn einer erneuten Behandlung zu.



 

PD Dr. Christof Scheid
Leiter Stammzelltransplantation

Klinik I für Innere Medizin
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln

Tel.: 0221/478 6296
E-Mail: c.scheid@uni-koeln.de



Abstract

C. Scheid, Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln


A clonal paraprotein is typically found in serum- or urine-electrophoresis and confirmed by immunofixation. A bone marrow aspirate helps to differentiate monoclonal gammopathy of unknown significance from multiple myeloma. Further investigations aim at potential organ complications: X-ray diagnostics to detect lytic bone lesions, blood counts with regard to anemia or thrombopenia, liver and kidney function tests, electrolytes to check for hypercalcemia as well as beta-2-microglobulin and albumin as prognostic parameters. During treatment the quality of response is mainly assessed by measuring the paraprotein. Similarly after therapy a rising paraprotein indicates progressive disease. However the indication to reinstitute treatment is based more on organ complications than on paraprotein levels.

Keywords: MGUS, myeloma, paraprotein, response, progression



Literaturhinweise:

(1) Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for Diagnosis, Staging, Risk Stratification and Response Assessment of Multiple Myeloma. Leukemia. 2009;23(1):3-9.
(2) Dimopoulos M, Kyle R, Fermand J-P, et al. Consensus Recommendations for Standard Investigative Workup: Report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood. 2011;117(18):4701-5.
(3) Ludwig H, Milosavljevic D, Zojer N, et al. Immunoglobulin Heavy/Light Chain Ratios Improve Paraprotein Detection and Monitoring, Identify Residual Disease and Correlate with Survival in Multiple Myeloma Patients. Leukemia. 2013;27(1):213-9.
(4) Harding SJ, Mead GP, Bradwell AR, Berard AM. Serum Free Light Chain Immunoassay as an Adjunct to Serum Protein Electrophoresis and Immunofixation Electrophoresis in the Detection of Multiple Myeloma and Other B-Cell Malignancies. Clinical chemistry and laboratory medicine: CCLM/FESCC. 2009;47(3):302-4.
(5) Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM, et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3412-20.
(6) Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, et al. Administration of Bortezomib before and after Autologous Stem Cell Transplantation Improves Outcome in Multiple Myeloma Patients with Deletion 17p. Blood. 2012;119(4):940-8.
(7) Tan E, Weiss BM, Mena E, et al. Current and Future Imaging Modalities for Multiple Myeloma and Its Precursor States. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1630-40.
(8) Paiva B, Vidriales MB, Cervero J, et al. Multiparameter Flow Cytometric Remission Is the Most Relevant Prognostic Factor for Multiple Myeloma Patients Who Undergo Autologous Stem Cell Transplantation. Blood. 2008;112(10):4017-23.
(9) Martinez-Sanchez P, Montejano L, Sarasquete ME, et al. Evaluation of Minimal Residual Disease in Multiple Myeloma Patients by Fluorescent-Polymerase Chain Reaction: The Prognostic Impact of Achieving Molecular Response. Br J Haematol. 2008;142(5):766-74.
(10) Kühnemund A, Liebisch P, Bauchmüller K, et al. Light-Chain Escape-Multiple Myeloma - an Escape Phenomenon from Plateau Phase: Report of the Largest Patient Series Using LC-Monitoring. Journal of cancer research and clinical oncology. 2009;135(3):477-84.

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