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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Mai 2017

Supportivtherapie: Aktuelles in der Selen-Therapie, Antiemese und Leitlinien-Adhärenz bei der febrilen Neutropenie

Beim 37. Fachpresse-Workshop in München wurden die Neuerungen zur onkologischen supportiven Selen-Therapie, Antiemese sowie über die Ergebnisse der 2. ASORS-Umfrage zur G-CSF-Leitlinien-Adhärenz bei der febrilen Neutropenie diskutiert. Die Experten Dr. Peter Holzhauer, Oberauerdorf, Prof. Dr. Karin Jordan, Heidelberg, und Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern, berichteten über Fortschritte in den Leitlinien, über Prophylaxe, neue Substanzen und Studienergebnisse in den jeweiligen Bereichen.
Selen-Therapie in der Onkologie

Holzhauer informierte über die Wichtigkeit des Spurenelements Selen vor und während einer Tumortherapie. Selen ist schon lange als antioxidativer Radikalfänger bekannt. In Form von Selenocystein wird Selen in die DNA eingebaut und Selenoproteine werden gebildet. Sie können Stoffwechselvorgänge regulieren, binden ROS, sind von großer Bedeutung bei Reparaturvorgängen der DNA, regulieren das Immunsystem durch Aktivierung des T-Zell-Rezeptors, wirken antiinflammatorisch und sind auch bei Reparaturmechanismen von geschädigtem p53 in Tumorzellen involviert. Rezeptpflichtiges anorganisches Natriumselenit wird supportiv zur Strahlen- und Chemotherapie gegeben. Holzhauer betonte, er sei ein großer Befürworter der Selen-Therapie und verabreiche seinen Patienten Selen während sowie präventiv vor einer Strahlen- bzw. Chemotherapie. Er stelle bei seinen Patienten häufig einen Selenmangel fest. Der Referenzwert von Selen wird von diagnostischen Laboren zwischen 60-120 µg/l im Blut angegeben, wohingegen das BfArM einen höheren Referenzbereich von ca. 100-140 µg/l im Blut angibt. Im Durchschnitt haben die Deutschen einen Selenwert von ca. 80 µg/l und damit nach dem BfArM einen Selenmangel. Holzhauer sagte: „Ich hab das Privileg, dass ich bei meinen Strahlentherapie-Patienten im 6-wöchigen Rhythmus den Selenspiegel bestimmen kann.“

 Bei gynäkologischen Tumoren hat man festgestellt, dass der Selenspiegel im Blut nach einer Strahlentherapie unter einen kritischen Wert fällt. Deshalb bekommen Patienten während der Therapie täglich supportiv 200-300 µg pro Tag. Klinische Studien mit Selen sind in Planung oder Durchführung in der internistischen, gynäkologischen und urologischen Onkologie. Die derzeit einzige Phase-III-Studie mit Selen läuft bei Patienten mit Zervix- und Endometriumkarzinom. Selen vermindert Chemotherapie-bedingte Nebenwirkungen wie beispielsweise die Cisplatin-Nephrotoxizität (1) und reduziert die Diarrhoe bei gynäkologischer Tumortherapie mit Selen. Ein 10-Jahres-Follow-up bei gynäkologischen Tumoren hat einen Überlebensvorteil mit Selen gezeigt (2). Aktuelle klinische Studien in den verschiedenen Tumorentitäten fehlen, und auch in Tumorkonferenzen und Tumorboards werden Supportivtherapien kaum besprochen.

Derzeitige Studien in den USA verwenden nur organisches Selen (Selenomethionin), dieses wird jedoch vom Körper fälschlicherweise für eine Schwefelverbindung gehalten und damit nicht in die Selenoproteine eingebaut. In den USA gibt es für anorganisches Natriumselenit keine Zulassung, weshalb nur organisches Selen in den Studien verwendet wird. Der Einbau von Selenomethionin führt zu toxischen Effekten wie Haarausfall und Nagelverlust. Auch Nahrungsergänzungsmittel führen häufig zu Selenvergiftungen, da die „falsche“ Selenform enthalten ist. Zusammenfassend sagte Holzhauer: „Selen ist in Form von Natriumselenit vielversprechend für den Einsatz in der supportiven Tumortherapie und sollte weiter und intensiver in klinischen Studien evaluiert werden.“

Antiemese in der onkologischen Therapie

Die Antiemese, die Übelkeit und Erbrechen während einer Tumortherapie lindert, war ein weiterer Themenschwerpunkt des Münchener Fachpresse-Workshops. Jordan stellte hier neue Erkenntnisse vor und zeigte Änderungen in der S3-Leitlinie, die sich aufgrund eines Updates von 2016 in den Leitlinien von MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer), ASCO (American Society of Clinical Oncology) und NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ergeben haben. Zur Antiemese werden 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Serotonin3-Rezeptor-Antagonist), NK-Rezeptor-Antagonisten (Substanz-P-vermittelt, Neurokinin-Rezeptor-Antagonist) und Steroide (Dexamethason) verabreicht. In der akuten Phase, also 24 h nach einer Chemotherapie, werden die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Setrone) bevorzugt eingesetzt. In der verzögerten Phase, 1-5 Tage nach der Therapie, werden die NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Fos­aprepitant) verabreicht. Seit Mai 2017 ist der neue NK-Rezeptor-Antagonist Rolapitant zugelassen. Als Prophylaxe werden 180 mg oral an Tag 1 der Chemotherapie gegeben. Aufgrund der Halbwertszeit von 7 Tagen ist eine weitere Einnahme dieses langwirksamen NK1-Rezeptor-Antagonisten nicht nötig. In den Rolapitant-Zulassungsstudien MEC Trials (moderate emetogene Chemotherapie) (3) und HEC Trials (hoch emetogene Chemotherapie) (4) konnte keinerlei Interaktion mit dem Cyp3A4-System festgestellt werden. Damit ist keine Anpassung von Dexamethason erforderlich, das ebenfalls über das Cyp3A4-System verstoffwechselt wird. „Dies muss jedoch im Klinik­alltag noch getestet werden“, erklärte Jordan. Die Studien präsentieren weiterhin eine verminderte Übelkeit und Erbrechen unter Rolapitant in der verzögerten Phase. Besonders bei einer Carboplatin-haltigen Chemotherapie, bei der Übelkeit und Erbrechen sehr ausgeprägt sind, führt Rolapitant zu einer Besserung der Symtome um etwa 80%. Die MASCC/ESMO-Leitlinie empfiehlt aktuell bei akuter Übelkeit und Erbrechen eine Dreifach-Kombination, bestehend aus 5-HT3-Rezeptor-Antagonist, Dexamethason und NK1-Rezeptor-Antagonist. Bei verzögerter Übelkeit und Erbrechen wird die Gabe von Aprepitant und Dexamethason empfohlen. Rolapitant muss nur einmal in der akuten Phase gegeben werden und in der verzögerten Phase dann nicht mehr. Anpassungen ergaben sich in der deutschen S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen Patienten“ bei den hoch emetogenen Chemotherapien, es erfolgte eine „Soll“-Empfehlung für Setrone, Steroide und 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten in der akuten Phase. Eine Konkretisierung der antiemetischen Prophylaxe im Bereich der Carboplatin-basierten Chemotherapie sollte nach Empfehlung von Jordan von einer „Kann“- in eine „Soll“-Empfehlung geändert werden: „Ich als Leitlinien-Koordinatorin hätte mir eine „Soll“-Empfehlung bei der Carboplatin-basierten Chemotherapie gewünscht. Die Datenlage hierfür ist recht gut, sodass eine Anpassung der Leitlinie in den nächsten Jahren erfolgen könnte.“

Ergebnisse der 2. ASORS-Umfrage zur G-CSF-Leitlinien-Adhärenz bei der FN

Infektionen können eine therapiebedingte Todesursache nach einer Chemotherapie sein. Durch einen Funktionsausfall des Knochenmarks kommt es zu einer febrilen Neutropenie (FN). Ein rapider Abfall der neutrophilen Granulozyten im Knochenmark löst Fieber aus und dem Blutkreislauf werden keine neuen Blutkörperchen mehr zugeführt. Link berichtete über die FN-Prophylaxe und stellte die Ergebnisse der 2. ASORS-Umfrage (Arbeitsgemeinschaft supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin) zur G-CSF-Leitlinien-Adhärenz vor. Die jetzige S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen Patienten“ der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) empfiehlt die G-CSF(Granulozyten-koloniestimulierender Wachstumsfaktor)-Prophylaxe abhängig vom FN-Risiko. Entscheidend für die FN-Risiko-Bewertung ist die Intensität der Chemotherapie und das Ausmaß der Neutrophilenreduktion im Knochenmark. 4 Risikogruppen werden dabei unterschieden: 0-10%, 10- < 20%, 20-40% und über 40%, dies muss vor Therapiebeginn abgeschätzt werden. G-CSF-Präparate wie Filgrastim und Pegfilgrastim regen die Proliferation und Differenzierung von neutrophilen Granulozyten an, was zu einer deutlich verkürzten postmitotischen Reifungszeit dieser Zellen führt und die Funktionsfähigkeit der reifen Neutrophilen erhöht. Pegfilgrastim wurde 2002 in Europa und den USA zugelassen und ist in Wirksamkeit, Effizienz sowie Handhabung dem konventionellen Filgrastim überlegen. Es muss nur einmal appliziert werden, 24 Stunden bis spätestens 3 Tage nach der Chemotherapie. Der Applikationszeitpunkt muss streng eingehalten werden, da es sonst zu nachteiligen Effekten für den Patienten kommt. Die tägliche G-CSF-Prophylaxe sollte bis zur Regeneration der neutrophilen Granulozyten in den Normbereich erfolgen. Auch die Dosis der Chemotherapie sollte trotz febriler Neutropenie strikt eingehalten werden, um das Gesamtüberleben des Patienten nicht zu gefährden.

2015 führte die ASORS in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. unter wissenschaftlicher Leitung von Link eine 2. Umfrage zur Leitlinienumsetzung bei der FN-Prophylaxe durch. Deutschlandweit wurden repräsentative Stichproben bei den Tumorentitäten Mamma- und Lungenkarzinom genommen, hinsichtlich der Patientendokumentation, des Kompetenzprofils der Ärzte, ihrer Beurteilung bezüglich der Leitlinienqualität und ihres Therapieverhaltens bei der G-CSF-Prophylaxe. „Es wurde eine ano­nyme Online-Befragung durchgeführt mit 97 Zentren für Lungenkarzinom, 144 Zentren für Mammakarzinom, mit insgesamt 1.374 Patienten“, so Link. In der Umfrage wurden besonders Patienten mit einem intermediären bis hohen Risiko für eine febrile Neutropenie berücksichtigt, die 2 oder 3 Behandlungszyklen einer Chemotherapie im Zeitraum zwischen dem 01.10.2014 und dem 30.09.2015 erhalten haben. Link erklärte weiter: „74,8% der Ärzte halten sich regelmäßig an die G-CSF-Prophylaxe.“

 Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Leitlinien-Adhärenz sich insgesamt, verglichen mit der ersten Umfrage (2012), signifikant verbessert hat, aber noch nicht vollends zufriedenstellend ist. Beim Mammakarzinom ergab sich eine signifikante Steigerung der Leitlinien-Adhärenz beim intermediären FN-Risiko, außerdem besteht kein Unterschied in der Leitlinienumsetzung zwischen Gynäkologen und Hämatologen bzw. internistischen Onkologen sowie Klinik- und niedergelassenen Ärzten. Zertifizierte Zentren und Comprehensive Cancer Center (CCC) sind bei der Leitlinien-Adhärenz insgesamt besser aufgestellt als nicht zertifizierte Zentren. Beim Lungenkarzinom hingegen sind Hämatologen bzw. internistische Onkologen signifikant besser in der Leitlinienumsetzung. Ursache einer unzureichenden Leitlinien-Adhärenz ist eine mangelnde Verfügbarkeit der Risikoklassifikationen in den Chemotherapieprotokollen. Um Risiken der febrilen Neutropenie und andere Nebenwirkungen besser abschätzen zu können, wurde eine Protokolldatenbank, Onkopti® (www.onkopti.de), angelegt. „Die Datenbank wurde über Jahre mit meiner Klinik entwickelt und von mir herausgegeben“, berichtete Link. Die Datenbank bietet onkologische Therapieprotokolle, Risikoabschätzungen, Online-Fortbildungen zur besseren Leitlinienqualität sowie neu vorgeschlagene Substanzen für die Behandlung. Abschließend sagte Link: „Wir haben diese neue Leitlinie und wollen jetzt eine Online-Fortbildung organisieren. Danach sollen die Gruppen mit und ohne Fortbildung verglichen werden, um zu sehen, ob eine Fortbildung möglicherweise eine weitere Verbesserung der Leitlinien-Adhärenz bewirkt.“
jp
37. Fachpresse-Workshop der Pomme-med GmbH „Supportivtherapie in der Onkologie“, 30.03.2017, München; Veranstalter: POMME-med GmbH, gemeinsame Sponsoren: AMGEN GmbH, Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG und TESARO Bio GmbH
Literatur:
1. Ghorbani A et al. J Nephropathol 2013; 2:129-34.
2. Mücke R et al. Mdl. Vortrag auf DEGRO, 9.-12. Mai 2013, Berlin.
3. Schwarzenberger P et al. Lancet Oncol 2015; 16 (3);328-37.
4. Rapoport BL et al. Lancet Oncol 2015;16 (9); 1079-89.
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