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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2017

Rezidivierte und refraktäre CLL: Venetoclax auch bei BCRi-Versagen hoch wirksam

Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax zeigt bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und 17p-Deletion ein gutes und tiefes Ansprechen, so das Ergebnis einer aktuellen Analyse der Phase-II-Studie M13-982. Er wirkt auch bei Patienten, die auf Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (BCRi) refraktär sind.
An einer CLL erkranken in Deutschland jährlich etwa 2.000 Frauen und 3.000 Männer (1). Die erste Diagnose erfolgt im Durchschnitt im Alter von 72 Jahren, wie Prof. Dr. Wolfgang Knauf, Centrum Hämatologie & Onkologie Bethanien, Frankfurt am Main, berichtete. Mit der Verfügbarkeit hoch wirksamer neuer Substanzen zur Behandlung der CLL – wie Venetoclax – wird das Ziel, dass keine minimale Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut mehr nachweisbar ist, immer häufiger erreicht (2). Die MRD-Negativität ist mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und längeren Gesamtüberleben (OS) assoziiert (2).


Oraler BCL-2-Inhibitor für Hochrisiko-Patienten

Venetoclax (Venclyxto®), der orale Inhibitor des B-Zell-Lymphom-2-Proteins (BCL-2), ist seit Dezember 2016 für die Behandlung von Hochrisiko-Patienten mit CLL zugelassen. Er kann in Monotherapie in der Drittlinienbehandlung bei CLL-Patienten angewendet werden, bei denen die Chemoimmuntherapie und eine Behandlung mit einem BCRi, wie Ibrutinib oder Idelalisib, versagt haben. Als Zweitlinientherapie kann Venetoclax bei CLL-Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation eingesetzt werden, wenn die Therapie mit einem BCRi versagt hat. In der Erstlinientherapie ist Venetoclax in Monotherapie für Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation angezeigt, die für eine Behandlung mit einem BCRi ungeeignet sind (3).


Wirksamkeit und Sicherheit in Phase-II-Studien belegt

In die einarmige, offene multizentrische Studie M13-982 wurden 158 vorbehandelte CLL-Patienten mit 17p-Deletion aufgenommen und mit Venetoclax über median 16,7 Monate behandelt (3). Der primäre Endpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR), wurde laut Beurteilung durch die Prüfer bei 77% der Patienten erreicht. Das geschätzte PFS und OS über 24 Monate betrug 52% bzw. 72% (4). 18% der Patienten zeigten eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Knochenmarkregeneration (CRi), 53% sprachen partiell auf die Behandlung an (3). Bei 27% der Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war keine MRD im peripheren Blut mehr nachweisbar (3). Unter den 18 Patienten mit vorheriger BCRi-Behandlung wurden eine ORR von 61% und eine CR von 11% erreicht (4). Bis zum ersten Ansprechen dauerte es im Median 1,0 Monate (3); ein komplettes Ansprechen konnte nach median 9,8 Monaten nachgewiesen werden (4). Für Knauf steht fest: „Die Qualität der Remission lässt sich also weiter verbessern.“ Ähnlich sei es mit der MRD-Negativität. „Das ist ein klares Argument, über 6 Monate hinaus zu behandeln“, so der Frankfurter Onkologe.

Aufgrund der hohen Wirksamkeit wird Venetoclax gezielt aufdosiert, um die Tumormasse kontrolliert zu verringern. Damit trat das auch von anderen hoch wirksamen Therapien bekannte Tumorlyse-Syndrom (TLS) nur noch in Form von Labor-TLS auf. „Die hämatotoxischen Wirkungen von Venetoclax stellen für den erfahrenen Hämatologen keine große Herausforderung dar“, betonte Knauf.

Besonders ungünstig ist die Situation bei Patienten, die unter einem BCRi progredient sind (5). In der Phase-II-Studie M14-032 waren bis zum 10. Juni 2016 64 Patienten mit Venetoclax behandelt worden, 43 hatten zuvor Ibrutinib (Studien-Arm A), 21 Idelalisib (Studien-Arm B) erhalten. Eine unabhängige Untersuchungskommission stellte unter Venetoclax eine ORR von 70% nach Vortherapie mit Ibrutinib bzw. 62% nach Vortherapie mit Idelalisib fest (3).

Die Europäische Gesellschaft für Onkologie (ESMO) hat nun in ihren aktualisierten Leitlinien die Position von Venetoclax aufgewertet: Es wird zur Behandlung der CLL für alle Indikationen empfohlen, für die es von der EU-Kommission zugelassen wurde (6). Patienten, die auf einen BCRi nicht angesprochen haben, sollen in der folgenden Therapielinie bevorzugt Venetoclax an Stelle eines weiteren BCRi erhalten.


Mit freundlicher Unterstützung der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Dr. Susanne Heinzl
Quelle: Satellitensymposium „Quo Vadis AbbVie in der Onkologie? – Vom ersten „Fußabdruck“ Venetoclax in der Hämatologie zu soliden Tumoren im SCLC und weiteren Indikationen“, DGHO, 29.09.2017, Stuttgart; Veranstalter: AbbVie Deutschland
Literatur:
(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html.
(2) Hallek M. Am J Hematol 2017;92:946-65.
(3) Fachinformation Venclyxto® April 2017.
(4) Stilgenbauer S et al. EHA, Madrid, 25. Juni 2017, Präsentation und Abstract S771.
(5) Dreger P et al.  Leukemia 2007;21:12-17.
(6) http://www.esmo.org/Guidelines/Haematological-Malignancies/Chronic-Lymphocytic-Leukaemia/eUpdate-Treatment-Recommendations.
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