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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Mai 2012

Perioperative Therapie primär resektabler kolorektaler Lebermetastasen

G. Glockzin, H. J. Schlitt, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg.

Wenngleich die Mortalität des kolorektalen Karzinoms insbesondere aufgrund der Weiterentwicklung der onkologischen Therapieoptionen in den letzten 20 Jahren etwas zurückging, nahm seine Inzidenz um bis zu 40% deutlich zu. Derzeit werden in Deutschland pro Jahr ca. 70.000 neue Fälle diagnostiziert (Robert Koch Institut, 2008). Etwa 25% dieser Patienten zeigen bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine hepatische Metastasierung. Darüber hinaus entwickeln weitere 35% der Patienten nach Resektion des Primärtumors im Verlauf Lebermetastasen. Bei 20-30% dieser Patienten wiederum lassen sich keine extrahepatischen Fernmetastasen nachweisen (1). Von allen Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen qualifizieren sich etwa 10-25% für eine Leberresektion (2). Allerdings liegen bis heute keine einheitlichen Kriterien für die Definition der Resektabilität vor. Diese wird neben tumorbedingten Risikofaktoren vor allem auch von der Erfahrung des behandelnden Zentrums und des operierenden Chirurgen bestimmt (3-6).
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Resektion kolorektaler Lebermetastasen

Mehrere retrospektive Analysen konnten zeigen, dass eine vollständige Resektion kolorektaler Leberfiliae mit einer Verbesserung der Überlebensrate einhergeht und sogar in potentiell kurativer Intention durchgeführt werden kann. Die 5-Jahres-Überlebensraten lagen zwischen 25% und 40% (7, 8). Scheele et al. zeigten bei 350 von insgesamt 434 in kurativer Intention operierten Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen, bei denen eine vollständige makroskopische und mikroskopische Resektion erreicht werden konnte, eine 5-Jahres-Überlebensrate von 39,3% und eine 10-Jahres-Überlebensrate von 23,6% (9). In einer weiteren von Fong et al. publizierten Analyse von 1.001 konsekutiven Resektionen kolorektaler Lebermetastasen ergab sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 37% und eine 10-Jahres-Überlebensrate von 22% (3). Bei Nordlinger et al. lag die 5-Jahres-Überlebensrate nach Leberresektion bei kolorektalen Metastasen in einer retrospektiven Analyse von 1.568 Patienten bei 28% (6). Die perioperative Letalität lag in den meisten Analysen unter 3%. Auf Grundlage dieser Daten gilt die operative Entfernung primär resektabler Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom heute als leitliniengerechte Standardtherapie (10). Darüber hinaus wird die chirurgische Therapie häufig durch eine adjuvante systemische Chemotherapie ergänzt.

Adjuvante systemische Chemotherapie

Die Wirksamkeit einer adjuvanten systemischen Chemotherapie nach vollständiger Resektion kolorektaler Lebermetastasen konnte bisher nicht sicher belegt werden. Zwei prospektive, randomisierte Phase-III-Studien, die eine adjuvante systemische Chemotherapie mit 5-FU und Folinsäure untersuchten, wurden aufgrund unzureichender Rekrutierung vorzeitig geschlossen. Portier et al. konnten nach einer Randomisierung von insgesamt 173 Patienten allerdings einen kleinen, statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich der rezidivfreien Überlebensrate nach 5 Jahren nachweisen. Das RFS (recurrence free survival) betrug 33,5% in der Behandlungsgruppe gegenüber 26,7% in der Kontrollgruppe (p=0,028). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben stieg nicht signifikant in der Behandlungsgruppe auf 51,1% gegenüber 41,1% in der Kontrollgruppe (p=0,13) (11). In einer zusammenfassenden Analyse der beiden vorzeitig beendeten Studien ergab sich ein krankheitsfreies Überleben (DFS) von 27,9 Monaten nach systemischer Chemotherapie mit 5-FU/FS gegenüber 18,7 Monaten in der Kontrollgruppe (p=0,058). Das Gesamtüberleben betrug 62,2 vs. 47,3 Monate (12). Die Analyse zweier prospektiver Datenbanken ergab einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten durch eine adjuvante systemische Chemotherapie nach Lebermetastasenresektion. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 37% vs. 31% (p=0,007), das mediane Überleben 47 vs. 36 Monate (13). Eine ebenfalls vorzeitig beendete Phase-III-Studie zur Intensivierung der adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU plus Irinotecan (FOLFIRI) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit alleiniger 5-FU-Therapie zeigte bei der Auswertung der randomisierten Patienten keinen signifikanten Effekt auf das 3-Jahres-Gesamtüberleben (73% vs. 72%). Allerdings ergab sich eine nicht signifikante Verlängerung des medianen DFS von 21,6 auf 24,7 Monate durch die zusätzliche Gabe von Irinotecan (14). Inwiefern sich durch eine weitere Intensivierung der Therapieprotokolle durch die Hinzunahme von Antikörpern die Effektivität einer adjuvanten systemischen Chemotherapie weiter verbessern lässt, ist derzeit unklar. Laut der aktuellen deutschen S3-Leitlinie zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms kann auf Grundlage der vorliegenden Daten „nach R0-Resektion synchroner oder metachroner Lebermetastasen eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden“ (10).

Neoadjuvante systemische Chemotherapie

Verschiedene Studien konnten zeigen, dass bei Patienten mit nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen durch eine präoperative systemische Chemotherapie eine sekundäre Resektabilität erreicht werden kann (15, 16). So konnte beispielsweise in einer kürzlich von Wong et al. publizierten multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie bei 12 von 30 Patienten (40%) mit initial irresektablen Leberfiliae nach einer präoperativen systemischen Chemotherapie Resektabilität erreicht werden (17). Inwieweit im Falle bei Diagnosestellung resektabler Lebermetastasen ein Tumorprogress unter neoadjuvanter Chemotherapie zur sekundären Irresektabilität führen kann, wurde ebenfalls in klinischen Studien untersucht. Grünberger et al. zeigten in einer einarmigen Phase-II-Studie mit Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab als neoadjuvante Behandlung von 56 Patienten mit primär resektablen kolorektalen Lebermetastasen eine R0-Resektionsrate von 93%. Die Ansprechrate lag bei 73%. Lediglich drei Patienten zeigten einen zur Irresektabilität führenden Tumorprogress, bei einem Patienten wurden intraoperativ zuvor unbekannte Fernmetastasen diagnostiziert (18).

Zwei weitere prospektive Studien zur neoadjuvanten Therapie bei primär resektablen Lebermetastasen zeigen R0-Resektionsraten von 81% bzw. 80% (19, 20). Allerdings ist die Aussagekraft beider Studien eingeschränkt. Bei Lorenz et al. handelt es sich um eine Pilotstudie mit 42 Patienten, deren Fallzahlkalkulation initial nicht für den Beleg der Wirksamkeit des Therapieregimes ausgelegt war (19). Im Fall der von Wein et al. publizierten Daten handelt es sich um eine monozentrische Phase-II-Studie mit geringer Patientenzahl (n=20) und einer sehr hohen Ansprechrate von 100%, deren Generalisierbarkeit daher fraglich erscheint (20). In der prospektiven randomisierten EORTC-40983-Studie zeigten 12 Patienten (7%) einen Tumorprogress unter der neoadjuvanten Therapie, der bei 8 Patienten (5%) zu einer sekundären Irresektabilität führte (21). Der Einsatz einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie bei primär resektablen kolorektalen Lebermetastasen ist jedoch weiterhin umstritten. Die deutsche S3-Leitlinie kommt zu dem Schluss, dass eine neoadjuvante systemische Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen „in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden“ kann (10).

Perioperative systemische Chemotherapie

Auf Grundlage der vorliegenden Daten der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie sowie in Anlehnung an die Therapie anderer gastrointestinaler Tumoren wie beispielsweise des Magenkarzinoms wurde auch beim hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom die Wirksamkeit einer perioperativen systemischen Chemotherapie im Rahmen klinischer Studien untersucht. In der prospektiven EORTC-40983-Studie wurden 364 Patienten in zwei Behandlungsarme randomisiert: (A) alleinige Resektion oder (B) zusätzliche prä- und postoperative Chemotherapie mit FOLFOX. Eingeschlossen wurden Patienten mit maximal vier CT-morphologisch resektablen Lebermetastasen. Allerdings wiesen mehr als 50% der eingeschlossenen Patienten nur eine und etwa 80% maximal 2 Lebermetastasen auf. Das DFS betrug nach 3 Jahren 33,2% nach alleiniger Resektion versus 42,4% bei den Patienten, die die vorgesehene Resektion und Chemotherapie erhielten. In der intent-to-treat-Analyse (ITT) ergab sich allerdings kein signifikanter Unterschied. Insgesamt konnte die präoperative Chemotherapie bei 80%, die postoperative Chemotherapie bei 76%, vollständig (6 Zyklen) bei 52% der entsprechend randomisierten Patienten durchgeführt werden (21). Bezüglich des Gesamtüberlebens liegen bisher noch keine Daten vor. Trotz dieser noch nicht überzeugenden Datenlage gilt die perioperative systemische Chemotherapie bei primär resektablen kolorektalen Lebermetastasen in einigen europäischen Ländern bereits als Standardtherapie. In Deutschland werden aktuell zwei prospektive randomisierte zweiarmige klinische Studien durchgeführt, die eine (intensivierte) perioperative systemische Chemotherapie versus eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit primär resektablen kolorektalen Lebermetastasen untersuchen.

Die PANTER-Studie vergleicht eine perioperative Therapie mit jeweils 6 Zyklen FOLFOX plus Cetuximab prä- und postoperativ mit einer adjuvanten Behandlung mit 12 Zyklen FOLFOX plus Cetuximab nach Lebermetastasenresektion hinsichtlich der postoperativen Komplikationsrate, wobei nur Patienten mit K-Ras-Wildtyp für einen Studieneinschluss in Frage kommen (Abb. 1).

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Abb. 1: Schematische Darstellung der PANTER-Studie.
(Kontaktdaten: Prof. Dr. Ulf P. Neumann (LKP), uneumann@ukaachen.de; PD Dr. Raphael Rosch (Koordination), rrosch@ukaachen.de).

Die Wirksamkeit des EGFR-Antikörpers Cetuximab in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) konnte zumindest für Patienten mit K-Ras-Wildtyp belegt werden (22-25). So ergab sich beispielsweise in der prospektiven randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL eine Ansprechrate von 46,9% nach Therapie mit FOLFIRI plus Cetuximab versus 38,7% unter alleiniger FOLFIRI-Therapie (p=0,038). Die sekundäre R0-Resektionsrate bei den Patienten mit irresektablen Leberfiliae stieg von 1,5% auf 4,3% im Vergleich der beiden Studienarme (22). Bokemeyer et al. publizierten eine sekundäre R0-Resektionsrate von 4,7% versus 2,4% im Rahmen der multizentrischen OPUS-Studie, die eine systemische Chemotherapie mit FOLFOX-4 mit und ohne Cetuximab bei Patienten mit mCRC untersuchte (24). Die Ansprechrate für Patienten mit K-Ras-Wildtyp lag in beiden Studien bei 57%. Maughan et al. zeigten im Rahmen der MRC-COIN-Studie einen Anstieg der Ansprechrate von 57% unter alleiniger Oxaliplatin-basierter Chemotherapie auf 64% durch die Hinzunahme von Cetuximab (p=0,049) (25).

Die CELIM-Studie untersuchte eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFOX versus FOLFIRI in Verbindung mit Cetuximab bei Patienten mit irresektablen kolorektalen Lebermetastasen. Die Ansprechraten in den beiden Behandlungsgruppen lagen bei 68% und 57%, die sekundären R0-Resektionsraten bei 38% und 30%. In der Subgruppenanalyse ergab sich eine Ansprechrate von 70% für Patienten mit K-Ras-Wildtyp und 42% bei K-Ras-Mutation (p=0,008) (26). Eine Phase-II-Studie mit 42 Patienten untersuchte eine intensivierte Therapie mit FOLFIRINOX plus Cetuximab (ERBIRINOX) und erreichte eine Ansprechrate von 81%. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 24,7 Monaten, das progressionsfreie Überleben bei 9,5 Monaten (27).

Aufgrund der hohen Ansprech- und Konversionsraten erscheint insbesondere bei der perioperativen Therapie primär resektabler Lebermetastasen ein intensiviertes Therapieregime, wie es sowohl die PANTER- als auch die PERIMAX-Studie vorsehen, sinnvoll. Erste Ergebnisse der PANTER-Studie werden für Ende 2014 erwartet. Verlässliche Daten zum Gesamtüberleben werden aber wohl erst nach Abschluss der Nachbeobachtungsperiode und der abschließenden statistischen Analyse im Jahr 2020 vorliegen.

Die PERIMAX-Studie untersucht den Einfluss einer intensivierten perioperativen Chemotherapie mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab auf das fehlerfreie Überleben nach 18 Monaten (Failure-free survival, FFS@18) im Vergleich zu einer adjuvanten systemischen Chemotherapie mit FOLFOX (Abb. 2). „Failure“ ist definiert als inkomplette makroskopische Resektion (≥ R2), Tumorprogress, Fernmetastasierung oder Tod.

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Abb. 2: Schematische Darstellung der PERIMAX-Studie.
(Kontaktdaten: Prof. Dr. Hans J. Schlitt (LKP), hans.schlitt@ukr.de; Prof. Dr. Hans-Joachim Schmoll (wiss. Leiter), hans-joachim.schmoll@uk-halle.de; Dr. Alexander Stein (Koordination), a.stein@uke.de; Dr. Gabriel Glockzin (Koordination), gabriel.glockzin@ukr.de; KKS Halle, perimax@medizin.uni-halle.de).

Der VEGF-Antikörper Bevacizumab wurde ebenfalls im Rahmen zahlreicher klinischer Studien zur Behandlung des mCRC eingesetzt. Hurwitz et al. verglichen in einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studien an 813 Patienten eine systemische Chemotherapie mit IFL mit und ohne Bevacizumab. Die Ansprechrate stieg von 34,8% in der Placebogruppe auf 44,8% in der Bevacizumabgruppe (p=0,004). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 10,6 versus 6,2 Monate (p<0,001) (28). Saltz et al. zeigten in einer weiteren Phase-III-Studie mit 1.402 Patienten in einem 2x2 Design mit XELOX versus FOLFOX-4 und Bevacizumab versus Placebo eine Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens von 8 auf 9,4 Monate durch die Hinzunahme von Bevacizumab (p=0,0023). Eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate oder des Gesamtüberlebens ergab sich jedoch nicht (29). Wong et al. erreichten mit einer Chemotherapie mit CAPOX plus Bevacizumab eine Ansprechrate von 78% (17). Die Rationale für die intensivierte präoperative Chemotherapie mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab im Rahmen der PERIMAX-Studie basiert auf den publizierten hohen Ansprechraten von bis zu 82% bei Patienten mit mCRC (30, 31). Falcone et al. zeigten bereits eine signifikante Verbesserung von Ansprechrate (60% vs. 34%), progressionsfreiem Überleben (9,8 vs. 6,9 Monate) und Gesamtüberleben (22,6 vs. 6,7 Monate) unter einer systemischen Chemotherapie nach dem FOLFOXIRI-Schema im Vergleich zu FOLFIRI (32). Durch die Hinzunahme von Bevacizumab konnte die Ansprechrate weiter gesteigert werden (30, 31), was bei der neoadjuvanten Therapie primär resektabler Lebermetastasen von besonderer Bedeutung ist, um das Risiko eines präoperativen Tumorprogresses zu minimieren. Inwieweit ein solches Konzept auch hinsichtlich der Toxizität vertretbar ist, wird die PERIMAX-Studie zeigen. Erste Ergebnisse werden im Jahr 2015 erwartet. Die Gesamtauswertung soll 2019 vorliegen.

Schlussfolgerung

Die Bedeutung einer prä- und perioperativen systemischen Chemotherapie bei primär resektablen kolorektalen Lebermetastasen wird nach wie vor kontrovers diskutiert. Klinische Studien wie beispielsweise PANTER oder PERIMAX können zu einer Klärung dieser wichtigen therapeutischen Fragestellung beitragen. Entscheidend ist daher ein Einschluss möglichst vieler Patienten in die laufenden klinischen Studien, um zukünftig die interdisziplinäre Therapie betroffener Patienten auf der Grundlage valider Daten weiter zu optimieren.

2 Prof. Dr. med. Hans J. Schlitt

Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Universitätsklinikum Regensburg
93042 Regensburg

Tel.: 0941/944-6801
Fax: 0941/944-6802

E-Mail: hans.schlitt@ukr.de


Abstract

G. Glockzin, HJ. Schlitt, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg.

Synchronous or metachronous liver metastases are a frequent finding in advanced tumor stage or disease progression in patients with colorectal cancer. Complete resection is considered to be the standard treatment of colorectal liver metastases, if possible. Nevertheless, the timing of surgery as an inherent part of a multidisciplinary treatment regimen is still a matter of debate. Recent data indicate that perioperative systemic chemotherapy can be performed safely and may improve the oncological outcome of treated patients. Two prospective randomized multicenter studies, PANTER and PERIMAX trial, have been initiated to evaluate the safety and efficacy of perioperative polychemotherapy including monoclonal antibodies in patients with respectable liver metastases. First results are expected in 2015.

Keywords: liver metastases, colorectal cancer, PANTER trial, PERIMAX trial


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