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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Juli 2015

Erstlinientherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms im frühen Stadium

J. M. Wolff, Klinik für Urologie, Paracelsus-Klinik Golzheim, Düsseldorf.

In den letzten Jahren hat beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) eine Reihe neu zugelassener Substanzen bzw. Zulassungserweiterungen die therapeutische Landschaft grundlegend geändert. Bis 2011 war die Chemotherapie mit Docetaxel die einzige Behandlungsmöglichkeit, für die ein Überlebensvorteil nachgewiesen war. Heute stehen weitere effektive und besser verträgliche Optionen für die Erstlinientherapie des mCRPC zur Verfügung. Zu ihnen gehören Abirateronacetat und Enzalutamid, die im frühen Stadium des mCRPC zum Einsatz kommen können, wenn die Patienten noch keine oder nur milde Symptome haben und noch keine Chemotherapie benötigen. Zugleich werfen die Fortschritte jedoch neue Fragen auf, etwa wann die Therapie begonnen und wann sie beendet werden sollte.

Prostatakrebs ist in Deutschland mit Abstand der häufigste bösartige Tumor des Mannes und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Pro Jahr werden etwa 70.000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Prostatakrebs macht 26% aller Krebserkrankungen bei Männern aus. Die Häufigkeit steigt bis ins 8. Lebensjahrzehnt an, das mediane Erkrankungsalter liegt bei 70 Jahren. Die Zahl der Neuerkrankungen stieg über etwa 2 Jahrzehnte kontinuierlich an. Auch die altersadaptierte Inzidenz nahm über 2 Jahrzehnte zu, ist aber seit Anfang 2000 stabil. Ähnliche Entwicklungen werden auch in anderen Industriestaaten beobachtet (1).

Trotz der insgesamt guten Prognose von Männern mit Prostatakarzinom kann im metastasierten Stadium nur noch eine palliative Behandlung erfolgen. Die Primärtherapie stellt üblicherweise die Androgendeprivation dar, zumeist mit einem LHRH-Agonisten und selten mit dem LHRH-Antagonisten Degarelix. Diese versagt jedoch in aller Regel nach einer Zeit von 20-30 Monaten und führt zu einer erneuten Tumor-Progression (2). Nach der aktuellen Leitlinie der European Association of Urology (EAU) liegt ein metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom vor, wenn sich der Testosteron-Serumspiegel auf Kastrationsniveau befindet (< 50 ng/dl bzw. < 1,7 nmol/l) und entweder eine biochemische Progression (3 konsekutive PSA-Anstiege im Abstand von einer Woche mit PSA > 2 ng/ml) oder eine radiologische Progression (Auftreten von mindestens 2 neuen Knochenläsionen oder Zunahme von Weichteilläsionen nach RECIST-Kriterien) eingetreten ist (3). Anders als noch in der vorherigen Version von 2013 schreibt die Leitlinie inzwischen nicht mehr vor, dass zuvor eine maximale Androgenblockade und anschließend ein Antiandrogenentzug erfolgt sein muss. Daher können heute moderne mCRPC-Therapien bereits nach Versagen der Androgendeprivation beginnen.

 

Aktuelle Optionen für die Erstlinientherapie bei mCRPC

Zugelassen sind derzeit zur Erstlinientherapie des mCRPC Abirateronacetat und Enzalutamid für Patienten mit asymptomatischen oder mild symptomatischen Verlauf, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist. Die autologe Zellimmuntherapie mit Sipuleucel-T für nicht oder mild symptomatische Patienten mit nicht viszeral metastasiertem CRPC, bei denen eine Chemotherapie noch nicht indiziert ist, ist inzwischen nicht mehr verfügbar.
 
Zudem stellt das Radiopharmakon Radium-223 eine Option dar, jedoch ausschließlich für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen. Docetaxel kann ebenfalls in der Erstlinientherapie des mCRPC gegeben werden, hat aufgrund der deutlich weniger toxischen und hochwirksamen Alternativen seine Bedeutung heute jedoch zunehmend bei symptomatischen Patienten oder in der Zweitlinie.

 

Empfehlungen in der aktuellen S3-Leitlinie

Nach der aktuellen S3-Leitlinie kann mCRPC-Patienten unter Androgendeprivation mit asymptomatisch oder gering symptomatisch progredientem Verlauf die Umstellung der Behandlung angeboten werden, wenn sie über Nutzen und Nebenwirkungen der Therapieumstellung aufgeklärt werden. Bei Patienten, die sich in dieser Situation gegen ein abwartendes Verhalten und für die Umstellung entscheiden, sollte laut S3-Leitlinie mit Empfehlungsgrad B (Evidenzlevel 1+) Abirateronacetat als Erstlinientherapie zum Einsatz kommen (4). Für Docetaxel und Sipuleucel-T erteilt die S3-Leitlinie hingegen nur eine kann-Empfehlung mit Empfehlungsgrad 0. Eine Empfehlung zu Enzalutamid gibt es noch nicht, weil die Indikationserweiterung für die Erstlinientherapie zum Zeitpunkt der Aktualisierung noch nicht erfolgt war. In der klinischen Praxis fällt die Entscheidung in der Erstlinientherapie bei nicht oder mild symptomatischen Patienten basierend auf dem aktuellen Zulassungsstatus, der Verfügbarkeit und den Empfehlungen meist zwischen Abirateronacetat und Enzalutamid.

 

Abirateronacetat

Abirateron, der aktive Metabolit von Abirateronacetat, ist ein Androgenbiosynthese-Inhibitor, der selektiv und irreversibel das Enzym CYP17 inhibiert, ein Schlüsselenzym in der Synthese des Testosterons. Anders als die Androgendeprivation hemmt Abirateron die Androgenbiosynthese nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe selbst. Da die CYP17-Inhibition über einen ACTH-Anstieg zu einem sekundären Mineralkortikoidexzess führen kann, erfolgt eine Komedikation mit Prednison/Prednisolon, die diesem entgegenwirkt. Abirateronacetat wird als Tablette in einer Dosis von 1.000 mg als tägliche Einmalgabe (4 250-mg-Tabletten) zusammen mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (5 mg 2x täglich) eingenommen. Bei den Nebenwirkungen stehen eine Hepatotoxizität (Transaminasenanstieg) sowie vor allem Hypertonie, Hypokaliämie und periphere Ödeme als mineralkortikoide Effekte im Vordergrund, die in der Regel ambulant gut behandelt werden können (5).

Grundlage für die Zulassungserweiterung von Abirateronacetat für die Erstlinientherapie im Dezember 2012 war die Studie COU-AA-302 (6-8). In der Phase-III-Studie wurden 1.088 chemonaive mCRPC-Patienten mit gering oder asymptomatisch progredientem Verlauf, die noch keine Chemotherapie benötigten, mit Abirateron plus Prednison/Prednisolon oder Placebo plus Prednison/Prednisolon behandelt. Koprimäre Studienendpunkte waren das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte umfassten die Zeit bis zum Opiat-Gebrauch wegen Tumorschmerzen, Zeit bis zum Beginn der Chemotherapie, Zeit bis zur ECOG-Performance-Status-Verschlechterung sowie Zeit bis zur PSA-Progression. In der geplanten zweiten Interimsanalyse nach median 22,2 Monaten hatte Abirateron das rPFS signifikant verdoppelt (16,5 vs. 8,3 Monate, Hazard ratio (HR)=0,53; p<0,001), sodass auf Empfehlung des unabhängigen Data Safety Monitoring Boards die Studie entblindet wurde (6).

In der finalen Analyse nach einer medianen Beobachtungszeit von 49,4 Monaten zeigte sich dann beim Gesamtüberleben eine signifikante Verlängerung um 4,4 Monate für die Abirateron-Gruppe (34,7 vs. 30,3 Monate, HR=0,81; p=0,0033; präspezifiziertes Signifikanzniveau p=0,038) (Abb. 1) (8). Zudem war Abirateron dem Placebo plus Prednison/Prednisolon-Arm bei allen anderen klinischen Endpunkten überlegen (je p≤0,005) (7). Zugleich zeigte sich eine insgesamt gute Verträglichkeit von Abirateron, mit kardialen Problemen (7% vs. 4% unter Placebo) und Transaminasenanstiegen (6% vs. 1%) als häufigste Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 (7).

Abb. 1: Gesamtüberleben unter Abirateron vs. Placebo (je plus Prednison/Prednisolon) in der Studie COU-AA-302 (mod. nach (8)).
Abb. 1: Gesamtüberleben unter Abirateron vs. Placebo (je plus Prednison/Prednisolon) in der Studie COU-AA-302 (mod. nach (8)).

 

Enzalutamid

Enzalutamid ist ein Androgenrezeptor-Signalweginhibitor, dessen Wirkung durch eine kompetitive Hemmung der Bindung von Dihydrotestosteron an den Androgenrezeptor vermittelt wird. Außerdem werden die nukleäre Translokation aktivierter Androgenrezeptoren und die anschließende DNA-Bindung blockiert. Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg (4 40-mg-Kapseln) oral als tägliche Einmalgabe (9). Im Dezember 2014 erweiterte die EMA die Zulassung für Enzalutamid auch für die mCRPC-Erstlinientherapie.

Die Indikationserweiterung basiert auf der Phase-III-Studie PREVAIL, in der 1.717 chemonaive mCRPC-Patienten mit Enzalutamid oder mit Placebo behandelt wurden. Bereits in der vorab geplanten Zwischenanalyse nach 540 Todesfällen zeigten sich signifikante Vorteile zugunsten von Enzalutamid sowohl beim Gesamtüberleben als auch beim rPFS, dem koprimären Studienendpunkt (10). Zu diesem Zeitpunkt überlebten Patienten unter Enzalutamid im Median 32,4 Monate und unter Placebo 30,2 Monate. Damit senkte Enzalutamid das Sterberisiko signifikant um 29% (HR=0,71; p<0,001) (Abb. 2). Das rPFS wurde gegenüber Placebo um 81% gesenkt (HR=0,19; p<0,001). In der kürzlich vorgestellten finalen Analyse erhöhte sich der Überlebensvorteil unter Enzalutamid auf 4 Monate: Die mediane Überlebenszeit unter Enzalutamid betrug 35,3 Monate und unter Placebo 31,3 Monate (HR=0,77, p=0,0002) (11).

Auch bei den sekundären Endpunkten stellte sich eine Verbesserung unter Enzalutamid ein: So wurde die mediane Zeit bis zur notwendigen Chemotherapie, bis zur PSA-Progression, bis zum Auftreten eines ersten skelettassoziierten Ereignisses und bis zur Verschlechterung des FACT-P-Scores (Functional Assessment of Cancer Therapy - General) signifikant verlängert (je p<0,001) (10). Enzalutamid war insgesamt gut verträglich mit nur wenigen Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen, darunter vor allem Hypertonie (7% vs. 2% Placebo), Rückenschmerzen (3% vs. 3%) und Fatigue (2% vs. 2%). Krampfanfälle, für die es in der AFFIRM-Studie Hinweise auf ein erhöhtes Risiko unter Enzalutamid gab, traten in der PREVAIL-Studie in beiden Studienarmen bei jeweils 1 Patienten auf (12).

 

Therapiebeginn und Timing

Mit den neuen Optionen in der Erstlinienbehandlung des mCRPC rücken neue Herausforderungen hinsichtlich Therapiesequenz und Timing in den Vordergrund, doch vergleichende prospektive Daten zu den verschiedenen Substanzen gibt es bisher nicht. Generell kann die mCRPC-Therapie gemäß aktueller EAU-Leitlinien nach Versagen der Androgendeprivation beginnen, wenn die entsprechenden Kriterien für ein mCRPC erfüllt sind (3).

Bei Abirateron gibt es zudem Hinweise dafür, dass Patienten besonders profitieren, wenn ihre Behandlung früh im Rahmen der Indikation beginnt. So hatten 44% der Patienten in der Placebo-Gruppe im Verlauf der Studie   entweder aufgrund eines Krankheitsprogresses als Folgetherapie oder aber als Therapie im Rahmen des Cross-Overs nach Entblindung der Studie ohne vorherigen Krankheitsprogress   ebenfalls Abirateron erhalten (8). Den Effekt dieses frühen Einsatzes in der Verum-Gruppe versus des verzögerten Einsatzes von Abirateron in der Placebo-Gruppe durch das Cross-Over zeigt eine beim ASCO-GU 2015 veröffentliche Post-hoc-Analyse der Studie (13). Hier wurde mittels der iterativen Parameter Estimate (IPE)-Methode eine Sensitivitätsanalyse zur Schätzung des wahren Therapieeffektes des Cross-Overs auf das mediane Gesamtüberleben durchgeführt. Es zeigt sich, dass eine Adjustierung für den Cross-Over-Effekt zu einer signifikanten Reduktion des Risikos zu Versterben von 26% führt (HR=0,74, 95% KI 0,60-0,88; p<0,0001); im Vergleich zu einer Risikoreduktion zu Versterben von 19% ohne Adjustierung für diesen Effekt (HR=0,81, 95% KI 0,0-0,93; p=0,0033) in der Gesamtgruppe. Dies kann ein Hinweis dafür sein, dass Patienten von einem früheren Beginn der Therapie profitieren.

Ähnliche Anhaltspunkte liefert eine weitere Post-hoc-Analyse dieser Studie, in der die Gesamtkohorte nach zu Studienbeginn vorliegenden günstigen vs. ungünstigen Prognosefaktoren hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens stratifiziert wurde (14, 15). Die Stratifizierung erfolgte anhand zweier in der Literatur etablierter prognostischer Marker: Für die günstige Prognosegruppe wurde die zu Studienbeginn vorliegende Kombination aus einem niedrigen PSA-Wert (≤ 114 ng/ml) sowie nicht vorhandene Schmerzen (Brief Pain Inventory Short Form, Frage 3: Score 0-1) festgelegt. Patienten, die entweder zu Baseline einen PSA-Wert > 114 ng/dl aufwiesen oder/und eine mild-symptomatische Schmerzsymptomatik (BPI-SF, Frage 3: 2-3 Punkte) zeigten, definierten die ungünstige Prognosegruppe. In dieser Analyse konnte, basierend auf den Daten zum Zeitpunkt der 3. Interimsanalyse, eine Risikoreduktion für die Gesamtmortalität von beinahe 40% durch die Therapie mit Abirateron (HR=0,608; 95% KI: 0,447-0,828; p=0,0016) im Vergleich zum Placebo-Arm dargestellt werden. Demnach ist das Ansprechen der Therapie womöglich besonders gut, wenn die Therapie frühzeitig begonnen wird und die Patienten noch asymptomatisch sind und einen niedrigen oder nur mäßig erhöhten PSA-Wert aufweisen.

 

Therapiemonitoring und Therapieumstellung

Damit mCRPC-Patienten ein optimales Überleben erreichen, sollten in Abhängigkeit von der patientenindividuellen Situation im besten Fall alle derzeit zur Verfügung stehenden Therapieoptionen sequenziell ausgeschöpft werden. Voraussetzung dafür ist, einen erneuten Krankheitsprogress unter einer laufenden Therapie zuverlässig zu erfassen, um den optimalen Zeitpunkt für das Umstellen der Therapie zu erkennen. Hierbei hilft ein strukturiertes Therapiemonitoring in regelmäßigen Intervallen, das nicht nur einen fachgerechten, sondern auch verantwortungsvollen Einsatz der mit hohen Behandlungskosten verbundenen neuen Substanzen gewährleisten kann.

Gemäß einem aktuellen Positionspapier für ein strukturiertes Therapiemonitoring sollte vor Therapiebeginn eine laborchemische und bildgebende Befunderhebung erfolgen, zudem sollten die Komorbiditäten erfasst werden (16). In den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn sollten dann die Komorbiditäten sowie eventuelle Therapienebenwirkungen regelmäßig überprüft, dokumentiert und ggf. behandelt werden. Abhängig von der individuellen Patientengeschichte können Kontrollen einzelner Laborparameter hilfreich sein. Die Entwicklung einer Opiat-Therapie sowie der Einsatz des Brief Pain Inventory zur Erfassung einer Dynamik in der Schmerzsymptomatik können in dieser Zeit erste Hinweise auf einen klinischen Progress liefern. Ein akuter Handlungsbedarf zum Therapieabbruch-/Wechsel wird hier nur bei eindeutiger Verschlechterung der klinischen Symptomatik gesehen.

Abb. 2: Gesamtüberleben unter Enzalutamid vs. Placebo in der Studie PREVAIL (mod. nach (10)).
Abb. 2: Gesamtüberleben unter Enzalutamid vs. Placebo in der Studie PREVAIL (mod. nach (10)).

 

Eine Therapiekontrolle sollte standardmäßig spätestens nach 3 Monaten (Allgemeinzustand, Bildgebung bei PSA-Progress nach PCWG2-Kriterien und/oder klinischem Progress, Laborparameterkontrollen: PSA, LDH, AP, CRP, Hb) und anschließend in 3-monatlichen Intervallen erfolgen. Eine neuerliche Bildgebung wird bei Erreichen einer Therapiezeit > 3 Monaten bei klinischem Verdacht auf einen Progress oder einer PSA-Verdopplungszeit unter 6 Monaten empfohlen. Bei einer PSA-Verdopplungszeit von mehr als 6 Monaten sollte diese halbjährig vorgenommen werden, bei stabilem PSA-Wert ohne klinischen Hinweis auf eine Verschlechterung werden 6- bis 12-monatige Kontrollen der Bildgebung als adäquat erachtet. Ebenfalls sollten der PSA-Wert, LDH, CRP, ALP und der Hb-Wert regelmäßig alle 3 Monate untersucht werden.

Ein Therapieabbruch bzw. -wechsel wird nach einer Therapiezeit von 3 Monaten und länger bei einem biochemischen und radiologischen, bei einem klinischen und radiologischen Progress sowie bei Auftreten von nicht tolerablen, therapiebedingten Toxizitäten empfohlen. Da der PSA-Wert unter Abirateron und Enzalutamid variable Verläufe zeigt, sollte dieser nicht als alleinige Grundlage zur Therapieumstellung dienen.

Weitere Hinweise auf einen möglichen Zeitpunkt zum Therapiewechsel unter Abirateron bzw. Enzalutamid liefern die entsprechenden Vorgaben aus den Zulassungsstudien der beiden Substanzen. So war es in der Studie COU-AA-302 eine individuelle ärztliche Entscheidung im Falle einer bestätigten radiologischen Progression, bei jedoch keiner eindeutigen klinischen Progression die Therapie mit der Studiensubstanz fortzuführen oder zu beenden. Bei einer eindeutigen klinischen Progression musste hingegen, unabhängig von der radiologischen Progression, die Therapie mit der Studienmedikation abgebrochen und auf eine alternative Option umgestellt werden (17).

Hierbei umfasste die klinische Progression den Beginn einer dauerhaften Opiat-Analgesie aufgrund von tumorbedingten Schmerzen; die Notwendigkeit der Einleitung einer Chemotherapie, einer Radiotherapie oder einer chirurgischen Intervention aufgrund von Komplikationen durch die Tumorprogression, selbst bei fehlenden radiologischen Hinweisen auf eine Krankheitsprogression; und die Verschlechterung des ECOG-Performance-Status auf Grad 3 oder höher.

Die Enzalutamid-Therapie in der PREVAIL-Studie wurde fortgesetzt, bis eine bestätigte radiologische Progression (Progress im Knochenszintigramm oder Progress von Weichteilläsionen im CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien) oder ein skelettassoziiertes Ereignis eintrat und zugleich entweder eine Chemotherapie oder eine neue, experimentelle Prostatakarzinom-Therapie begonnen wurde (18).

 

Fazit

Mit dem Einsatz der in den letzten Jahren zugelassenen antihormonellen Wirkstoffe Abirateron und Enzalutamid in der Erstlinientherapie hat sich die Prognose bei mCRPC-Patienten mit asymptomatischem oder gering symptomatischem Verlauf der Erkrankung, die noch keine Chemotherapie benötigen, deutlich verbessert. Die Substanzen bewirken eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, eine Reduktion des Progressionsrisikos und eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Beschwerden. Für die Entscheidung, wann mit der Therapie begonnen werden soll, gibt es gegenwärtig keine eindeutig definierten Zeitpunkte. Auch Daten aus prospektiven Studien zur Klärung dieser Frage liegen derzeit nicht vor. Für Abirateron gibt es bezüglich des Therapiebeginns allerdings Hinweise, dass die Patienten womöglich von einem frühen Einsatz im Rahmen der Indikation profitieren und dass die früh im Krankheitsverlauf begonnene Abirateron-Therapie noch wirksamer ist als eine Gabe im späteren Erkrankungsstadium. Um den Zeitpunkt für den rechtzeitigen Therapieabbruch bzw. -wechsel zu erkennen, gibt es Empfehlungen zum Monitoring der mCRPC-Therapie sowie die Vorgaben zum Therapieabbruch-/wechsel aus den Zulassungsstudien. Da sich das Gesamtüberleben auf die gesamte sequenzielle Therapieabfolge erstreckt und nicht nur auf die Erstlinientherapie, sollten nach Möglichkeit alle zugelassenen Therapieoptionen ausgeschöpft werden.

 

Prof. Dr. Johannes M. Wolff

 

Prof. Dr. Johannes M. Wolff

Klinik für Urologie
Paracelsus-Klinik Golzheim
Friedrich-Lau-Str. 11
40474 Düsseldorf

Tel.: 0211/438-6101
Fax: 0211/438-6600

E-Mail: johannes.wolff@paracelsus-kliniken.de

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



Wolff J. M. Klinik für Urologie, Paracelsus-Klinik Golzheim, Düsseldorf

In the last years several treatment options were approved for the therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). These include abiraterone and enzalutamide, which improved the prognosis of patients with asymptomatic or mild symptomatic mCRPC for whom chemotherapy is not yet an option. But when to start the therapy is still not clearly defined. However, for abiraterone evidence exists that patients might profit by an early beginning of the treatment with abiraterone as it is indicated. Guidelines for monitoring the therapy of patients with mCRPC exist and recommendations were made in the pivotal studies to recognize in time when to disrupt or change the treatment. If possible, all approved treatment options should be used, because the overall survival is not only a measure of firstline therapy but for the entire treatment (sequence).



Keywords:  metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC, abiraterone, enzalutamide

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland/Robert-Koch Institut: Krebs in Deutschland 2009-2010, Häufigkeiten und Trends: 9. Ausgabe 2013.
(2) Merseburger AS, Kuczyk MA, Wolff JM. Pathophysiologie und Androgendeprivationstherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Urologe 2013, 52(2):219-225.
(3) Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology-Update April 2014. http://uroweb.org/wp-content/uploads/1607-Prostate-Cancer_LRV3.pdf (Zugriff am 21.04.2015).
(4) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms, Langversion 3.1, 2014 AWMF Registernummer: 034/022OL, URL: http://leitlinienprogrammonkologie.de/Leitlinien.7.0.html (Zugriff am: 19.4.2015).
(5) Fachinformation Zytiga®, Stand: Nov. 2014.
(6) Ryan CJ, et al. COU-AA-302 Investigators. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368(2):138-48.
(7) Rathkopf DE, et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol. 2014;66(5):815-25.
(8) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16:152-60.
(9) Fachinformation Xtandi®, Stand: Sep. 2014.
(10) Beer TM, et al. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371(18):1755-6.
(11) Tombal B, et al. Late Breaking News Plenary Session im Rahmen der Jahrestagung der European Association of Urology (EAU), 24. März 2015, Madrid, Spanien.
(12) Scher HI et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med. 2012; 367(13):1187-97.
(13) Ryan CJ, et al. Impact of crossover and baseline prognostic factors on overall survival (OS) with Abiraterone Acetate (AA) in the COU-AA-302 final analysis. J Clin Oncol 2015, 33 (suppl 7; abstr 142).
(14) Miller K. (Biomarkers in Metastatic Castration-resistent Prostate Cancer). Akt Urol 2015; 46: 66-70.
(15) Merseburger AS et al. (Castration resistant prostate cancer 2015). Akt Urol 2015; 46: 59-65.
(16) Miller K, et al. Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Positionspapier für ein strukturiertes Therapiemonitoring. Urologe 2014; 53:710-14.
(17) Protocol for: Ryan CJ, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138-48.
(18) Protocol for: Beer TM, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-33.

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