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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. März 2013

Diagnostik und medikamentöse Therapie der myeloproliferativen Neoplasien (MPN)

M. Griesshammer1, T. Ernst2, R. F. Schlenk3, E. Lengfelder4, F. Stegelmann3, A. Reiter4, K. Döhner3, S. Koschmieder5, 1Hämatologie und Onkologie, Häm

Zu den BCR-ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zählen die Polycythaemia vera (PV), die essentielle Thrombozythämie (ET) sowie die Myelofibrose (MF). Die am besten untersuchte Mutation der BCR-ALB-negativen MPN ist JAK2 V617F, die bei 95% der Patienten mit PV und etwa der Hälfte der Patienten mit ET und MF nachweisbar ist. Die Entdeckung der JAK-Mutation hat das wissenschaftliche Interesse an dieser Erkrankung geweckt und inzwischen zur Entwicklung einer ganzen Reihe von JAK-Inhibitoren und weiteren Substanzen geführt, welche sich derzeit in klinischer Prüfung befinden. Dieser Artikel bietet eine Übersicht über die komplexe Diagnostik der MPN und einen Ausblick auf neue medikamentöse Therapien.

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Neue Möglichkeiten der Diagnostik der MPN

In den vergangenen Jahren konnten bemerkenswerte Fortschritte zur molekularen Pathogenese der BCR-ABL-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) erzielt werden. Die Dysregulation des JAK2-Signalwegs wurde hierbei als ein zentrales Element identifiziert (1). Die zytoplasmatische Tyrosinkinase JAK2 spielt eine wichtige Rolle für die Signaltransduktionskaskade verschiedener Klasse-I-Zytokinrezeptoren, die für Wachstum, Differenzierung und Apoptose hämatopoetischer Zellen von substantieller Bedeutung sind. Durch eine Punktmutation in Exon 14 des JAK2-Gens kommt es an Aminosäurenposition 617 zu einem Basenaustausch von Valin zu Phenylalanin (JAK2-V617F-Mutation). Die Mutation kann in etwa 95% der Patienten mit Polycythaemia vera (PV) und in etwa der Hälfte aller Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET) und primärer bzw. sekundärer (nach ET oder PV) Myelofibrose (MF) nachgewiesen werden (Tab. 1). Das transformierende Potential der JAK2-V617F-Mutation konnte mittlerweile sowohl am IL-3-unabhängigen Wachstum von Ba/F3-Zellen als auch im Mausmodell bestätigt werden. Mutationen in JAK2 Exon 12 lassen sich in etwa einem Drittel der V617F-negativen PV nachweisen (2).

Auch eine indirekte Dysregulation des JAK2-Signalwegs konnte als wichtiger Pathomechanismus identifiziert werden. Aktivierende Mutationen des MPL-Gens, welches für den Thrombopoetin-Rezeptor kodiert, stellen hierbei die häufigste Veränderung dar (3). MPL-Mutationen sind bislang nahezu ausschließlich in ET- und MF-, nicht jedoch in PV-Patienten identifiziert worden. Sie verursachen eine autonome Aktivierung des Thrombopoetin-Rezeptors mit daraus folgender konstitutiver Aktivierung des JAK2-Signalwegs. Inaktivierende Mutationen des Signal-Adaptor-Gens LNK, einem negativen Regulator von JAK2, konnten in allen MPN-Subtypen gefunden werden, mit steigender Häufigkeit bei Transformation oder Übergang in die Blastenphase (4). Jüngst wurden Mutationen des CBL-Gens in etwa 10% der Patienten mit MF, seltener in PV oder ET beschrieben (5). Hierbei handelt sich um ein Protein mit sowohl aktivierenden als auch inhibierenden Eigenschaften für den Ablauf der JAK2-Signalkaskade. CBL-Mutationen, am häufigsten in Exon 8 und 9 zu finden, führen zu einer Verminderung der E3-Ligase-Aktivität mit Überaktivierung und Übersensitivität für multiple Zytokine.

Neben Mutationen, die zur Dysregulierung des JAK2-Signalwegs führen, konnten bei MPN in letzter Zeit auch Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen gefunden werden. Unter epigenetischer Regulation werden im Allgemeinen DNA-Methylierungsvorgänge (vorwiegend in Bereichen sog. CpG-Inseln) und Histonmodifikationen verstanden, die mit einer Aktivierung oder Verminderung der Genexpression vergesellschaftet sind. Mutationen im TET2-Gen konnten in bis zu 20% aller MPN-Subtypen nachgewiesen werden und stellen damit die häufigsten epigenetischen Mutationen dar (6). TET2 katalysiert die Reaktion von 5-Methylcytosin zu 5-Hydroxymethylcytosin. Andere Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen finden sich in absteigender Häufigkeit in den Genen ASXL1, DNMT3A, EZH2 und IDH1/2 (Tab. 1) (7-10). Durch Sequenzierung kompletter Leukämie-Genome konnten im vergangenen Jahr erstmalig häufige Mutationen im RNA-Splicing-Apparat identifiziert werden, z.B. SRSF2, SF3B1 u.a.m. (11). Die Mutationshäufigkeiten innerhalb der einzelnen MPN-Subtypen sind allerdings noch unklar.
 

Tab. 1: Häufigkeiten somatischer Mutationen
in myeloproliferativen Neoplasien (MPN).
 

Obwohl die primäre Diagnostik der MPN in erster Linie auf klinischen und morphologischen Befunden beruht, kann die Diagnose durch Nachweis eines klonalen Markers (z.B. eine zytogenetische Aberration, Fusionsgen oder somatische Mutation) erheblich erleichtert werden. Zur prognostischen Einschätzung eines individuellen Krankheitsverlaufs müssen jedoch zunehmend Kombinationen verschiedener, gleichzeitig vorzufindender Genmutationen berücksichtigt werden. Aufgrund der genetischen Komplexität der MPN rückt daher die Analyse ganzer Gen-Panels immer mehr in den Vordergrund und wird die Analyse einzelner Genmarker in Zukunft vermutlich ersetzen. Aufgrund des technischen Fortschritts und der stetigen Zunahme an neuen molekularen Markern kommt in der Routinediagnostik neben klassischen Methoden wie mutationsspezifischer Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Sanger-Sequenzierung den „Next-Generation-Sequencing“-Plattformen eine immer größere Bedeutung zu (z.B. Roche 454, Illumina MiSeq, Life Technologies Ion Torrent). Mittels „Deep Sequencing“ (~ 500 Reads pro Amplikon) können bei Diagnosestellung 15-30 molekulare Markergene simultan analysiert werden (z.B. „Jena-454-Leukämie-Chip“). Mittels „Ultra-deep Sequencing“ (> 1.000 Reads pro Amplikon) können die nachgewiesenen Patienten-spezifischen Mutationen im Anschluss an die Erstdiagnose im Krankheitsverlauf unter konventionell medikamentöser Therapie oder nach allogener peripherer Blutstammzelltransplantation (ASCT) mit sehr hoher Sensitivität gezielt nachkontrolliert werden.

Neue medikamentöse Therapien der Myelofibrose

Bis vor kurzem beschränkte sich die medikamentöse Therapie der MF im Wesentlichen auf zwei Medikamente: 1. Hydroxyurea bei Splenomegalie und/oder Leukozytose bzw. Thrombozythämie und 2. Steroide bei Anämie, insbesondere bei hämolytischer Anämie sowie zur Verbesserung der konstitutionellen Symptome. Einziger kurativer Ansatz ist die ASCT, die jedoch aufgrund von Komorbidität, biologischem Alter < 70 Jahre, Intermediär-2- und Hochrisikopatienten nur für einen Teil der Patienten in Frage kommt.

Die im Jahr 2005 identifizierte, aktivierende Punktmutation V617F im Gen der Tyrosinkinase JAK2 führte zur Entwicklung von JAK1/2-Inhibitoren, die neue Perspektiven in der medikamentösen Therapie der MF darstellen. Im August 2012 wurde der erste orale JAK1/2-Inhibitor, Ruxolitinib, in Deutschland für die Indikation MF zugelassen. Neben Ruxolitinib sind weitere JAK-Inhibitoren in klinischer Prüfung. Darüber hinaus werden derzeit Substanzen wie das Zweitgenerations-IMiD Pomalidomid, Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HiDAC) sowie Inhibitoren des mTOR-Signalwegs im Rahmen klinischer Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft.

JAK-Inhibitoren

Die am weitesten entwickelten Substanzen sind insbes. Ruxolitinib und SAR302503 (ehemals TG101384) sowie CYT387. Diese JAK-Inhibitoren unterscheiden sich im Wesentlichen in ihrer Target-Spezifität und somit in ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil.

Der erste zugelassene orale JAK1/2-Inhibitor ist Ruxolitinib (ehemals INCB018424). Grundlage der Zulassung sind die Ergebnisse zweier großer, internationaler Phase-III-Studien, COMFORT I und COMFORT II (12, 13). In die COMFORT-I-Studie (USA, Kanada, Australien) wurden insgesamt 309 Patienten mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-primärer MF (PMF), post-ET-MF und post-PV-MF eingeschlossen. In dieser doppelblind angelegten Studie erfolgte eine 1:1-Randomisierung von Ruxolitinib versus Placebo. Primärer Endpunkt der Studie war die Anzahl der Patienten mit einer Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% zum Zeitpunkt Woche 24. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung im „total symptom score“ (modifizierte Myelofibrosis Symptom Assessment Form; MFSAF) zum Zeitpunkt Woche 24. Den primären Endpunkt erreichten 41,9% der Patienten im Ruxolitinib-Arm vs. 0,7% der Patienten im Placebo-Arm (p<0,001). Eine Verbesserung der Lebensqualität konnte bei 45,9% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten erreicht werden vs. 5,5% der Patienten im Placebo-Arm (p<0,001). Anämie und Thrombozytopenie waren die häufigsten hämatologischen Toxizitäten im Ruxolitinib-Arm (Grad-3/4-Anämie bzw. -Thrombozytopenie in 45,2% bzw. 12,9%). Die Daten für ein besseres Gesamtüberleben für Patienten mit Ruxolitinib konnten auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2012 in Atlanta bestätigt werden (14).

Die COMFORT-II-Studie wurde europaweit durchgeführt und insgesamt 219 Patienten mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-PMF, post-ET-MF oder post-PV-MF eingeschlossen. In dieser Studie wurde Ruxolitinib 2:1 versus „best available therapy“ (BAT) randomisiert. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35% zum Zeitpunkt Woche 48, den 28% der Patienten im Ruxolitinib-Arm erreichten; versus 0 Patienten im BAT-Arm (p<0,001). Wie auch in der COMFORT-I-Studie gaben Patienten mit Ruxolitinib eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität an (EORTC QLC-C30, FACT-Lym), wohingegen sich die Lebensqualität von Patienten im BAT-Arm verschlechterte. In Bezug auf Toxizität waren auch hier die Daten analog zu den Daten aus der COMFORT-I-Studie. Auch zu dieser Studie wurden auf dem ASH-Kongress im Dezember 2012 aktuelle Daten mit längerer Nachbeobachtung gezeigt, die neben der Bestätigung der bisherigen Daten nun auch einen Überlebensvorteil in der Ruxolitinib-Gruppe zeigten (15).

SAR302503 ist ein oral verfügbarer JAK-Inhibitor, der in einer multizentrischen Phase-I-Dosis-Eskalierungsstudie bei 59 Patienten mit PMF (n=44), post-PV-MF (n=12) oder post-ET-MF (n=3) geprüft wurde (16). Die optimale Dosis von SAR302503 lag zwischen 400 und 500 mg/Tag. Hämatologische Toxizitäten waren Grad-3/4-Anämie (35%) sowie -Thrombopenie (24%). Eine Größenreduktion der Milz um mindestens 50% lag bei 39% der Patienten nach 6 Therapiezyklen und bei 47% der Patienten nach 12 Therapiezyklen vor; mehr als die Hälfte der Patienten zeigte eine deutliche Besserung der konstitutionellen Symptome. SAR302503 wird in einer multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten (n=225) mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-PMF, post-ET-MF und post-PV-MF mit Splenomegalie geprüft (JAKARTA, NCT01437787).

CYT387 ist ein weiterer potenter oraler JAK1/2-Inhibitor, der in einer ersten Phase-I-Dosis-Eskalierungsstudie bei Patienten mit Intermediär- oder Hochrisiko-PMF (n=23), post-PV-MF, (n=8) und post-ET-MF (n=5) evaluiert wurde (17). Alle Patienten waren vorbehandelt (n=9 Ruxolitinib; n=1 SAR302503; n=9 Pomalidomid). Die mediane Behandlungsdauer lag zum Zeitpunkt der Datenpräsentation bei 15 Wochen. An hämatologischer Toxizität fand sich bei 22% der Patienten eine Grad-3/4-Thrombozytopenie, wohingegen nur ein Patient (3%) eine Grad-3-Anämie entwickelte. Unter der Therapie mit CYT387 zeigte sich in 37% der Patienten eine signifikante Milzgrößenreduktion; in 41% der Patienten kam es zu einer signifikanten Besserung der Anämie (20 Patienten (56%) waren Erythrozytentransfusions-abhängig) im Sinne eines Clinical Improvements. Mehr als 50% der Patienten gaben einen kompletten Rückgang der konstitutionellen Symptome an. Das Ansprechen auf CYT387 war unabhängig von einer Vorbehandlung mit Ruxolitinib.

Immunmodulatorische Substanzen (IMiDs)

Im Vergleich zu der Ursprungssubstanz Thalidomid zeigen die IMiDs der zweiten Generation, Lenalidomid und Pomalidomid, ein deutlich besseres Nebenwirkungsprofil (Neurotoxizität, Sedierung).

In mehreren Studien mit unterschiedlichen Lenalidomid-Dosierungen und Schemata mit und ohne zusätzliche Gabe von Steroiden (18-20) konnte die Wirksamkeit von Lenalidomid zur Verbesserung der Anämie in 15-20% der Patienten gezeigt werden, wobei die Effekte auf die Milzgrößenreduktion eher moderat waren.

Pomalidomid weist im Vergleich zu Thalidomid und Lenalidomid eine deutlich geringere Neurotoxizität und Hämatotoxizität auf; zudem wird für Pomalidomid eine pro-erythropoetische Wirkung diskutiert.

In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde Pomalidomid in 2 verschiedenen Dosierungen, 2 mg und 0,5 mg/Tag, bei Patienten mit MF mit oder ohne begleitende Steroidtherapie geprüft (21). Das Ansprechen in Bezug auf Anämie variierte in den 4 Armen zwischen 16% und 36% bei geringer hämatologischer und neurologischer Toxizität. Auch in weiteren Studien konnte eine signifikante Verbesserung der Anämie in einer Dosierung von Pomalidomid 0,5 mg/Tag aufgezeigt werden (22, 23). In der ersten Phase der aktuell noch rekrutierenden MPNSG01-09-Studie (NCT00949364) der Deutschen Studiengruppe für myeloproliferative Neoplasien (MPNSG) (24) lag das Gesamtansprechen bei 37%. In die MPNSG01-09-Studie wurden auch MF-Patienten mit schweren Thrombozytopenien eingeschlossen. Dabei zeigte sich eine gute Wirksamkeit von Pomalidomid mit einem klinisch relevanten Thrombozytenanstieg bei insgesamt 6 Patienten; ein initial Thrombozytentransfusions-abhängiger Patient wurde Transfusions-unabhängig (24). Vor kurzem wurde die Phase-III-Zulassungsstudie mit Pomalidomid (RESUME, NCT01178281) geschlossen. Hierbei handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte (2:1), doppelblinde Studie, in der die Wirksamkeit von Pomalidomid im Vergleich zu Placebo für den Endpunkt Erreichen einer Transfusions-Unabhängigkeit für Erythrozytenkonzentrate geprüft werden soll. Insgesamt wurden > 210 Patienten mit PMF bzw. post-ET/post-PV-MF mit Transfusions-Abhängigkeit (Gabe von ≥ 2 Erythrozytenkonzentraten innerhalb von 28 Tagen über einen Zeitraum von 84 Tagen) rekrutiert.

mTOR-Inhibitoren

Bei der MF spielt die Aktivierung des AKT/mTOR-Signalwegs eine bedeutende pathogenetische Rolle. In einer Phase-I/II-Studie bei 39 Hochrisiko- oder Intermediär-Risiko-MF-Patienten wurde vor kurzem der mTOR-Inhibitor Everolimus eingesetzt (25). Das Ansprechen konnte bei insgesamt 30 Patienten in Phase II evaluiert werden. Die häufigste Toxizität in der Dosierung von 10 mg/Tag war eine Grad-1/2-Stomatitis. Eine Milzgrößenreduktion von > 50% und > 30% fand sich bei 20% bzw. 44% der Patienten. Bei 69% der Patienten zeigte sich eine vollständige Rückbildung der konstitutionellen Symptome.

Histon-Deacetylase-Inhibitoren

Histon-Deacetylasen (HDACS) sind Enzyme, die in die Umformung des Chromatins involviert sind und eine Schlüsselrolle in der epigenetischen Regulation der Genexpression spielen. In einer 2010 publizierten Phase-II-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Givinostat bei Patienten mit JAK2-V617F-mutierter PV (n=12), ET (n=1) und MF (n=16) evaluiert (26). Givinostat wurde oral in einer Dosierung von 50 mg BID über 24 Wochen verabreicht. Die mediane Therapiedauer lag bei 20 Wochen. Von den 16 MF-Patienten erreichten 3 eine „major response“. Eine vollständige Rückbildung des Pruritus fand sich in nahezu allen Patienten; eine Größenreduktion der Milz in 38% der MF-Patienten. In einer weiteren Phase-II-Studie wurde der Pan-Deacetylase-Inhibitor Panobinostat (PAN/LBH589) eingesetzt. In dieser von DeAngelo durchgeführten Studie wurden bis zur Auswertung im August 2010 insgesamt 31 PMF- oder post-PV/post-ET-MF-Patienten mit IPSS-Score 2 oder 3 und ausgeprägter Splenomegalie (> 10 cm unter dem Rippenbogen) oder Anämie eingeschlossen (27). Die initiale PAN-Dosierung lag bei 40 mg 3x pro Woche bis zum Progress oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität. Bei der Mehrzahl der Patienten musste die Dosis reduziert werden. PAN zeigte eine deutliche in-vivo-Aktivität mit Reduktion der JAK2-V617F-Allellast und Herabregulation der STAT3-, STAT5-, AKT-, ERK1/2- und PIM-Signalwege.

Daten aus einer Phase-I-Studie mit Panobinostat bei 18 PMF/post-PV/post-ET-MF-Patienten (Intermediär- oder Hochrisiko) wurden auf dem ASH-Kongress 2011 von Mascarenhas et al. vorgestellt (28). Alle Patienten gaben eine Besserung der konstitutionellen Symptome an; bei 10/11 Patienten mit Splenomegalie zeigte sich nach einem Therapiemonat eine Reduktion der Milzgröße um 30% (Median). Daten zu einer ersten Kombinationsstudie (Phase-Ib) mit Panobinostat und Ruxolitinib (NCT01433445) wurden auf dem Kongress der European Society of Hematology 2012 vorgestellt (29).

Eine weitere Studie, die die synergistischen Effekte einer Kombinationstherapie prüfen wird, ist die sog. POMINC-Studie (EudraCT Number: 2012-002431), die Anfang 2013 von der MPNSG aktiviert wird. In dieser Studie wird Ruxolitinib mit Pomalidomid bei Patienten mit PMF oder post-PV/post-ET-MF kombiniert verabreicht. Ein sehr ähnliches Konzept wird derzeit in den USA am MD Anderson Cancer Center verfolgt. Im Rahmen einer Phase-II-Studie (NCT01375140) erhalten Patienten mit MF eine Kombinationstherapie aus Ruxolitinib 15 mg BID und Lenalidomid 5 mg/Tag.

Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie


Die PV und die ET sind zwei MPN, die sich in vielerlei Hinsicht sehr ähnlich sind, sich aber andererseits in wichtigen Punkten unterscheiden. Beiden gemeinsam sind der oft schleichende Beginn und der eher indolente Verlauf, die Differenzialdiagnose zu reaktiven Blutbildveränderungen, die Ausbildung sog. konstitutioneller Symptome und einer Splenomegalie. Weitere Gemeinsamkeiten sind das vermehrte Auftreten thromboembolischer Komplikationen, der potentielle Übergang in eine Myelofibrose (MF) und/oder in eine akute Leukämie („Blastenkrise“) sowie der häufige Nachweis der JAK2-V617F-Mutation in den betroffenen Zellen.

Wichtige Unterschiede sind die Expansion der roten Blutzellreihe mit Ausbildung Erythropoetin-unabhängiger Kolonien (EEC) und ein erniedrigter Erythropoetinspiegel sowie eine Vermehrung aller drei hämatopoetischen Zellreihen bei PV und die nahezu ausschließliche Vermehrung von Megakaryozyten und Thrombozyten bei ET. Auch findet sich bei der PV eine deutlich höhere Penetranz homozygoter JAK2-V617F-Mutationen und eine höhere Leukämierate als bei ET. Von der „wahren“ ET muss insbesondere die Frühform der primären MF, die sog. präfibrotische MF, abgegrenzt werden, da diese mit einer ungünstigeren Prognose einhergeht (30, 31). Die aktuellen Diagnosekriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO-Klassifikation 2008) sind in Tabelle 2 dargestellt (32). PV und ET werden ähnlich behandelt. Die Standardtherapie und neue medikamentöse Therapieoptionen werden im Folgenden dargestellt.
 

Tab. 2: Diagnosekriterien der Polycythaemia vera (PV) und der essentiellen Thrombozythämie (ET) (modifiziert nach (32)).
 

Therapie der PV und der ET

Therapieindikationen und Standardtherapien

Obwohl die PV und ET durch einen indolenten Verlauf gekennzeichnet sind, ist die mittlere Lebenserwartung der Erkrankten gegenüber der Normalbevölkerung insbesondere bei Vorliegen von Risikofaktoren eingeschränkt (33). Haupttodesursachen sind thromboembolische und hämorrhagische Komplikationen, der Übergang in eine MF sowie die Transformation in eine akute Leukämie. Die einzige potentiell kurative Therapie ist die ASCT. Sie wird aufgrund der nicht zu vernachlässigenden transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität i.d.R. nur für Jugendliche und junge Erwachsene empfohlen, wenn ein besonders komplizierter Verlauf vorliegt.

Für Patienten mit Standardrisiko werden bei PV Aderlässe und Acetylsalicylsäure empfohlen (34) (Ziel-Hämatokrit unter 45% (35)), bei ET nur Acetylsalicylsäure und dies nur bei Vorliegen von mikrovaskulären Symptomen (34, 36). Bei Hochrisiko-Patienten, d.h. Patienten in höherem Lebensalter (> 60 Jahre) und/oder stattgehabten thromboembolischen Ereignissen, ist zusätzlich eine zytoreduktive Therapie indiziert. Eine zytoreduktive Therapie sollte darüber hinaus auch bei Patienten mit progredienter oder ausgeprägter Myeloproliferation, hohem Thromboembolie-Risiko oder sehr belastenden konstitutionellen Symptomen eingesetzt werden. In Deutschland ist zur Therapie der PV derzeit nur Hydroxyurea (HU) zugelassen, bei der ET im Falle einer HU-Intoleranz oder HU-Refraktärität auch zusätzlich Anagrelide. Weitere, nicht zugelassene, jedoch häufig verwendete Substanzen sind Interferon-α, Pipobroman, bei älteren Patienten Busulfan und radioaktiver Phosphor (32P). In Einzelfällen können Patienten von einer Milzbestrahlung oder Splenektomie profitieren.

Neue Therapiemöglichkeiten

Erfreulicherweise hat sich mit der Identifikation der JAK2-V617F-Mutation und verwandter JAK-STAT-aktivierender Mutationen und durch die intensive Erforschung der Pathomechanismen der PV das Interesse an wirksamen neuen Substanzen für die Behandlung der Patienten mit PV deutlich gesteigert. Dies hat in kürzester Zeit zur Entwicklung einer ganzen Reihe von JAK-Inhibitoren und weiteren Substanzen geführt, welche sich derzeit in klinischer Prüfung befinden. Außerdem hat dank des Einsatzes einzelner Forschergruppen die Therapie mit Interferon-α (insbesondere in seiner pegylierten Form) eine Renaissance erfahren. Die Ergebnisse der derzeit durchgeführten Studien sollen im Folgenden dargestellt werden.

Pegyliertes Interferon bei PV und ET

Interferon-α wird derzeit „off-label“ zur Therapie der PV und ET eingesetzt, allerdings wird die nicht-pegylierte Form aufgrund der Notwendigkeit häufigerer subkutaner Applikationen und der oft erheblichen unerwünschten Wirkungen nur von wenigen Patienten toleriert. Die nur 1x wöchentlich erforderliche Applikation von pegyliertem Interferon-α (PegIFN) hat hier zu deutlichen Verbesserungen geführt. Neben den bereits vollpublizierten Studien (37-41) zeigen aktuelle Zwischenergebnisse mehrerer Phase-II-Studien eine Wirksamkeit für PegIFN bei PV und ET.

In einer Langzeitanalyse der PVN1-Phase-II-Studie an 40 Patienten zeigten sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Jahren und einer medianen PegIFN2a-Therapiedauer von 4 Jahren folgende Zwischenergebnisse (42) (PegIFN-Dosis von 90 µg alle 2 Wo. bis 180 µg/Wo.): 94% der Patienten hatten zum Zeitpunkt der letzten Analyse eine hämatologische Remission erreicht (82% CR und 12% PR), 41% wurden zu diesem Zeitpunkt noch mit PegIFN behandelt, 59% der Patienten hatten die Therapie beendet (29% aufgrund einer anhaltenden CR, 23% aufgrund von Toxizität). 10 von 13 Patienten befanden sich ohne weitere Therapie weiterhin in Remission. Eine molekulare Remission war in 83% von 29 auswertbaren Patienten nachweisbar, davon in 8% eine komplette molekulare Remission. Allerdings zeigte sich trotz Reduktion oder „Eradikation“ des JAK2-V617F-positiven Klons keine Reduktion des TET2-mutierten Klons bei allen 4 Patienten mit dieser Mutation. Gründe für Therapieabbruch aufgrund von Toxizität waren Fatigue und Depression, Grad-2-Neuropathie, Arthralgien, Thyreoiditis, der Nachweis von Autoantikörpern und Leberenzymerhöhung. PegIFN2a stellt somit eine wirksame Therapie für Patienten mit PV dar mit der Möglichkeit, bei einigen Patienten eine Langzeitremission trotz Absetzen der Therapie zu erreichen.

Eine weitere Analyse ergab bei einem Teil der Patienten mit PV und ET, die mit PegIFN behandelt wurden, eine Reduktion sowohl des JAK2-V617F-positiven als auch eines JAK2-V617F-negativen Klons (43). Außerdem zeigten sich in dieser Studie eine Zellzyklusaktivierung unreifer hämatopoetischer Zellen (Stammzellen?) und eine Mobilisierung von regulatorischen T-Zellen in das periphere Blut als Hinweis auf einen möglichen Wirkmechanismus von PegIFN.

Eine andere Phase-II-Studie (44) untersuchte den Effekt von PegIFN2a (50-135 µg/Woche) bei Patienten mit ET und zeigte nach 12 Monaten Therapie ein deutliches Ansprechen (95% CR, 5% PR, 58% V617F-Reduktion bei allen JAK2-V617F-positiven Patienten). Die unerwünschten Ereignisse waren denen der PVN1-Studie ähnlich. Es traten keine Grad-3/4-Ereignisse auf. Erwähnenswert ist darüber hinaus eine weitere Studie mit einem neuartigen, zuvor noch nicht eingesetzten Peg-Prolin-IFN2a-Präparat (45). Bei 34 Patienten mit PV zeigte sich auch hier ein gutes Gesamtansprechen von 91% (46% CR, 42% PR) einschließlich einer kompletten molekularen Remission bei einem Patienten.

Insgesamt sind die Ergebnisse dieser Phase-II-Studien ermutigend, der formale Nachweis einer Überlegenheit von PegIFN gegenüber HU aus Phase-III-Studien steht jedoch noch aus.

JAK-Inhibitoren bei PV und ET

Mehrere Tyrosinkinase-Inhibitoren mit Spezifität für JAK1 und/oder JAK2 sowie verwandten Kinasen befinden sich derzeit in klinischer Prüfung. Präklinische Daten hatten gezeigt, dass der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (INCB018424) das Koloniewachstum primärer Zellen von Patienten mit PV selektiv hemmt und in einem JAK2-V617F-positiven PV-Mausmodell zu einer deutlichen Reduktion der Milzgröße und der inflammatorischen Zytokine sowie zu einem verlängerten Überleben führt.

In einer Phase-II-Studie (46) an HU-intoleranten/-refraktären Patienten mit PV (n=34) und ET (n=39) konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Ruxolitinib von 10 mg bzw. 25 mg 2x täglich bei 94% der PV-Patienten zu einer CR/PR führte und bei 57% der PV-Patienten mit Splenomegalie zu einer raschen und anhaltenden kompletten Remission der Splenomegalie. Zudem war ein deutlicher Rückgang konstitutioneller Symptome (Juckreiz, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und Fieber) zu sehen. Die unerwünschten Ereignisse (UEs) ähnelten denen aus den Phase-III-Studien bei MF und betrafen Grad ≥ 3-Anämie (12%) und -Thrombozytopenie (6%), welche durch Dosismodifikation oder Therapieunterbrechung reversibel waren. Bei Patienten mit ET erreichten 61% eine CR/PR und alle Patienten mit Splenomegalie eine > 50%-ige Milzlängenreduktion. Auch hier kam es zu einem deutlichen Rückgang der konstitutionellen Symptome. Grad ≥ 3-UEs waren Anämie (18%) und Neutropenie (6%).

Kürzlich wurden die 3-Jahres-Ergebnisse der PV-Kohorte vorgestellt (47). Hier zeigte sich ein Gesamtansprechen von 97% nach 24 Wochen Therapie mit einem anhaltenden Ansprechen nach 144 Wochen bei 74% der Patienten. Nach 144 Wochen kam es zu einer Reduktion der JAK2-V617F-Allellast um 22%. Die Ergebnisse einer Phase-I-Studie (48) eines selektiven JAK2-Inhibitors, LY2784544, zeigten ebenfalls ein Ansprechen bei 16 Patienten mit MF und einem Patienten mit PV.

HDAC-Inhibitoren bei PV und ET

Die Expression bestimmter Histon-De-acetylasen (HDAC) ist in Zellen von Patienten mit PV und anderen MPN erhöht (49). Der HDAC-Inhibitor Givinostat verstärkt synergistisch die HU-induzierte Apoptose JAK2-V617F-positiver Zellen in vitro, einschließlich primärer Zellen von Patienten mit PV. Die ersten Zwischenresultate einer Phase-II-Studie zu dieser Medikamenten-Kombination bei Patienten mit HU-resistenter PV wurden kürzlich vorgestellt (50). Givinostat wurde (randomisiert 50 oder 100 mg täglich) in Kombination mit der individuell tolerablen Maximaldosis von HU über längstens 24 Wochen gegeben. Die Gesamtansprechrate (ELN-definierte CR und PR) betrug 45-50%. Zudem kam es bei 64-80% der Patienten zu einem kompletten Sistieren des Juckreizes. Es traten zwei Grad-3-Nebenwirkungen (Thrombozytose und Hyperkaliämie) auf. Die häufigsten Grad-2-Ereignisse waren Thrombozytopenie, Leukozytopenie und Diarrhoe. 5 von 44 evaluierbaren Patienten beendeten die Therapie vor der 12. Therapiewoche zumeist aufgrund von mäßigen Nebenwirkungen oder Patientenwunsch.

Eine zweite Phase-II-Studie untersuchte die Wirkung des HDAC-Inhibitors Vorinostat (MK-0683) bei Patienten mit PV oder ET an 42 Patienten (keine Einschränkung auf HU-intolerante oder -resistente Patienten). Die Dosis betrug 400 mg pro Tag. Von 31 (49%) auswertbaren Patienten, die über 6 Monate behandelt wurden, erreichten 16% eine CR und 65% eine PR. Komplette molekulare Remissionen wurden nicht beobachtet. 63% brachen die Studie vor Erreichen des 6-Monats-Endpunktes ab. Der Hauptgrund hierfür waren unerwünschte Ereignisse bei 65% der Patienten, v.a. Haarausfall (70%), Nierenfunktionsstörungen (17%) und Lebertoxizität (4%). Bei 43% der Patienten musste die Dosis reduziert werden. Die Daten zeigen, dass Vorinostat zwar wirksam, aber schlecht verträglich war. Eine niedrig-dosierte Vorinostat-Therapie in Kombination mit anderen Medikamenten könnte eine Möglichkeit darstellen, aus der Substanz dennoch Nutzen zu ziehen.

Imetelstat bei PV und ET

Imetelstat führt zu einer selektiven Reduktion von megakaryozytären kolonie-bildenden Zellen (CFU-Meg) von Patienten mit ET und wird derzeit in einer klinischen Phase-II-Studie bei HU-intoleranten oder -refraktären Patienten mit ET geprüft. Imetelstat wurde in einer Dosis von 7,5 oder 9,4 mg/kg wöchentlich intravenös verabreicht. Die Daten einer ersten Zwischenanalyse von 13 behandelten Patienten ergaben, dass 11 von 13 Patienten nach einer medianen Behandlungsdauer von 6 Wochen eine CR erreichten (51). Nach 26 Wochen erhielten noch 12 der 13 Patienten das Medikament. Alle 5 Patienten mit JAK2-V617F-positiver Erkrankung zeigten einen deutlichen Rückgang der Allellast (Rückgang von im Median 82%). Komplette molekulare Remissionen wurden nicht beobachtet. Unerwünschte Ereignisse waren leicht- bis mittelgradige gastrointestinale Toxizitäten sowie Neutropenien und Fatigue. Ob die beobachteten Effekte auf die Hemmung der Telomerase zurückzuführen sind, ist derzeit unklar.

Fazit

Die Daten zeigen, dass sich momentan zahlreiche neue Substanzen zur Therapie der PV und ET in klinischer Prüfung befinden und dass erste Resultate recht vielversprechend sind. Erwünschte Therapieeffekte schließen nicht nur eine Reduktion der thromboembolischen und hämorrhagischen Komplikationen und die Kontrolle der im Verlauf zumeist zunehmenden Myeloproliferation ein, sondern beinhalten auch eine positive Beeinflussung des natürlichen Verlaufs mit Vermeidung der Spätfolgen, Leukämie und Myelofibrose. Neben der symptomatischen Wirksamkeit ist deshalb von wesentlichem Interesse, ob die neuen Medikamente ein kuratives Potential besitzen und z.B. durch Eradikation von MPN-Stammzellen eine Heilung ermöglichen können.
 

Prof. Dr. med. Martin Griesshammer

Hämatologie und Onkologie,
Hämostaseologie und Palliativmedizin

Johannes Wesling Klinikum
Hans-Nolte-Straße 1
32429 Minden

Tel.: 0571/7904 201
E-Mail: Martin.Griesshammer@muehlenkreiskliniken.de

 

Abstract

M. Griesshammer1, T. Ernst2, R. F. Schlenk3, E. Lengfelder4, F. Stegelmann3, A. Reiter4, K. Döhner3, S. Koschmieder5, 1Hämatologie und Onkologie, Hämostaseologie und Palliativmedizin, Johannes Wesling Klinikum Minden, 2Abteilung Hämatologie und internistische Onkologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena, 3Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, 4III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, 5Medizinische Klinik IV (Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation), Universitätsklinikum Aachen

BCR-ABL-negative myeloproliferative neoplasms (MPN) include polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), and myelofibrosis (MF). JAK2 V617F is the best characterized mutation in BCRABL-negative neoplasms. The estimated prevalence is more than 95% in PV, 50% in ET, and 50% in MF. The discovery of JAK-mutation in MPN raised the scientific interest in this disease and led to the developement of several JAK-inhibitors and further therapeutic substances. This article gives an overview of the complex diagnostic of MPN and new promising therapeutic substances.

Keywords: myeloproliferative neoplasms, polycthemia vera, essential thrombocythemia, myelofibrosis, BCR-ABL, JAK-mutation


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