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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2011

EHA 2011 – Kontroverse Diskussion

B-Zell-Lymphom-Management: Welche Induktionstherapie beim FL / Welche Behandlung für „unfitte“ CLL-Patienten?

Bevor neue Therapien als Standards etabliert werden können, gilt es, das Für und Wider abzuwägen. Selbst die auf dem EHA versammelten Experten, die sich ausschließlich mit bestimmten Tumorentitäten befassen, sind nicht immer einheitlicher Meinung. So ging es in diesem als Kontroverse angelegten Symposium zu den B-Zell-Lymphomen um den Stellenwert alter Regime nach neuen Studienergebnissen.
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Indolente B-Zell-Lymphome wie das follikuläre Lymphom (FL) und die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) stellen die Behandler vor viele Fragen, z.B. wie sich das Outcome der Patienten weiter verbessern lässt, so Véronique Leblond, Paris. Welche Induktionstherapie sollen FL-Patienten erhalten, und reichen die Daten der PRIMA-Studie [1] bereits aus, um eine Rituximab-Erhaltungstherapie bei der Wahl der Induktionstherapie zu berücksichtigen? Dazu äußerte sich Gilles Salles, Lyon, der die Ergebnisse einer einzelnen Studie zwar als noch nicht ausreichend ansieht, um die Rituximab-Erhaltung zum neuen Standard erheben zu können. Die positiven Ergebnisse der PRIMA-Studie weisen in diese Richtung, es müssen jedoch noch weitere Follow-ups sowie Daten zur Sicherheit vorgelegt werden, so Salles.

Follikuläres Lymphom: B-R oder R-CHOP?

Der Vergleich von Bendamustin-Rituximab (B-R) gegen R-CHOP als Induktionstherapie beim follikulären Lymphom habe identische Raten des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt. Bendamustin beeinflusse den DNA-Reparaturmechanismus, daher seien weitere Daten zur Langzeitsicherheit notwendig, so Salles. Gut etabliert hingegen sei das Regime R-CHOP, das sich bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber R-CVP überlegen gezeigt habe, sowie weniger toxisch sei als R-FCM. R-CHOP werde zudem als Langzeittherapie gut vertragen und könne im Übrigen auch problemlos mit einer R-Erhaltung kombiniert werden. Auch träten unter R-CHOP nur wenige histologische Transformationen auf, so Salles.

Anderer Auffassung war Wolfram Brugger, Villingen-Schwenningen, der bereits zum jetzigen Zeitpunkt die „Kombination B-R als vernünftige Induktionstherapie für fortgeschrittene FL-Patienten“ favorisiert. Die STiL-Studie [2] habe für B-R gegenüber CHOP, FCM und CVP ein signifikant besseres PFS gezeigt (p=0,00012). Es traten weniger Leukozytopenien, weniger Neutropenien und keine Alopezie unter B-R auf, dafür mehr allergische Hautreaktionen, so Brugger. In der STiL-Studie wurde keine Erhaltung mit Rituximab durchgeführt, dies werde nun in der NHL7-2008-Studie [3] nachgeholt (B-R als Erstlinientherapie, Erhaltungstherapie mit Rituximab 2 vs. 4 Jahre), für die bereits über 700 Patienten rekrutiert sind. Die laufende BRIGHT-Studie [4] mit indolenten NHL- und Mantelzelllymphom-Patienten prüft B-R gegen R-CVP oder R-CHOP, so dass bald weitere Daten zu Sicherheit, Ansprechraten und Ansprechdauer unter Bendamustin im Vergleich zu den bisherigen Standardtherapien vorliegen werden, so Brugger abschließend.

Komorbide CLL-Patienten: Chlorambucil-Regime oder B-R?

Die zweite Debatte widmete sich der Frage, wie komorbide, unfitte CLL-Patienten behandelt werden sollen. Während FCR upfront für fitte Patienten weiterhin der Goldstandard ist, betonte Peter Hillmen, Leeds, für unfitte Patienten die Bedeutung von Chlorambucil, das zur Zeit in Kombination mit Rituximab [5] (ML21445-Studie) beziehungsweise Ofatumumab (RIALtO-Studie) [6] geprüft wird. Eine Phase-II-Studie [7] mit 100 Patienten mit firstline R-Chlorambucil vs. Chlorambucil allein zeigte für die Kombinationstherapie in der Interimsanalyse ein PFS von 23,9 Monaten, so Hillmen.

Dass Fludarabin in diesem Patientenkollektiv (über 65 Jahre, komorbide) keinen Vorteil gegenüber Chlorambucil hat in Bezug auf PFS und OS, konnte die Phase-III-Studie der GCLLSG [8] zeigen, in der es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen mit FCR und FC gab. Unfitte Patienten, so Hillmen, tolerierten die intensivere Therapie nicht. Daher sei auch Bendamustin für Unfitte keine Option, da es intravenös verabreicht werden müsse und keine Dosisanpassung für Nierenfunktionsstörungen vorsehe. Zudem lägen für die Behandlung von älteren Patienten noch zu wenig Daten vor.

Dem widersprach Wolfgang Knauf, der den Einsatz einer bestimmten Chemotherapie nicht am Alter festmachen wolle. Noch dazu bestehe kein Konsens zur genauen Definition der Begriffe „fit“ und „unfit“. Vielmehr müsse das Therapieziel im Vordergrund stehen, d.h. ob es für den Patienten um ein verlängertes Gesamtüberleben, die Aussicht auf dauerhafte Remission oder um Palliation gehe. Bendamustin habe zwar die höhere Hämatotoxizität, diese sei jedoch letztlich einfacher zu behandeln als das erhöhte Infektionsrisko unter Fludarabin.

Eine Phase-II-Studie der GCLLSG [9] mit 110 CLL-Patienten habe für B-R eine OS-Rate von 90,9% erzielt. Die European Phase-III-Intergroup CLL-Studie [10] zeigte für Bendamustin ein PFS von 21,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten unter Chlorambucil (p<0,0001). In diese Studie wurden nur die fortgeschrittenen Binet-Stadien B und C eingeschlossen. Die Time-to-treat war unter Bendamustin mit 31,7 Monaten dreimal länger als unter Chlorambucil. Infektionen träten unter Bedamustin bei 8% der Patienten auf vs. 21% unter FC, 25% unter FCR sowie 5% unter B-R, hob Knauf hervor. Bendamustin könne außerdem bei Nierenfunktionsstörungen ohne Dosisanpassungen gegeben werden. Die Kombination von Bendamustin und Rituximab bei älteren, unfitten CLL-Patienten sei daher ebenso eine Option wie die Standardtherapie, wenn das Therapieziel dauerhafte Remission gegeben sei, so Knauf.

ab

Mundipharma-Satellitensymposium „The great B-cell debates“, 9.6.2011, EHA London

CVP: Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison
CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison
FCM: Fludarabin, Cyclophosphamid, Mitoxantron

Literatur:
1. Salles GA et al. J Clin Oncol 2010; 28 (S15, Part I): 574s (ASCO 2010, Abstract #8004
2. Rummel MJ, ASH 2009 Abstr. 405
3. http://www.stil-info.de/index.php?id=263
4. http://clinicaltrials.gov, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00877006
5. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00738374
6. A Randomised Investigation of Alternative Ofatumumab-containing regimens in less fit patients with CLL (RIAltO). Two-arm, open-label, phase III, randomised controlled trial of ofatumumab + chlorambucil (O-Chl) versus ofatumumab + bendamustine (O-B) in patients with Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) who are considered not fit enough for rituximab, fludarabine and cyclophosphamide (R-FC). http://www.lctu.org.uk/
7. CLL208, abstr. 697 ASH 2010
8. Eichhardt BF, CLL5-Studie, Blood 2009
9. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 205
10. Knauf W, Blood 2010 ; 116: 1016 (Abstr.2449)
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