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Zeitschrift online - Ausgabe 09-09

Fertilitätserhalt bei Frauen mit Krebs


Roxana Popovici, Oberärztin der Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München.

Die häufigsten Krebsleiden bei jungen Frauen sind Mammakarzinome und Lymphome. Die Überlebensrate von Krebspatientinnen nimmt dabei glücklicherweise stetig zu. Die behandelnden Ärzte werden dadurch in zunehmendem Maße auch mit den Langzeitfolgen von Chemotherapie und Bestrahlung auf die Fertilität junger Frauen konfrontiert. Die Vielfalt der Behandlungsoptionen zum Fertilitätserhalt bei Frauen macht eine enge Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Reproduktionsmedizinern unumgänglich. Die Kooperation der verschiedenen Fachdisziplinen und ein flächendeckendes Versorgungsangebot, welches im deutschlandweiten Netzwerk FertiProtekt gesichert ist, können eine erfolgreiche Fertilitätsprotektion gewährleisten. Eine individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung ist im Hinblick auf die Techniken mit zum Teil noch experimentellem Charakter zwingend und kann nur im ausführlichen interdisziplinären Dialog sowie im Gespräch mit der Patientin entschieden werden.

Beratung
Durch die steigende Überlebensrate junger Patientinnen mit Krebs und das folglich zunehmende Problembewusstsein der Patientinnen gegenüber den negativen Langzeitauswirkungen der Chemotherapie auf die Fertilität rücken die Möglichkeiten des Fertilitätserhalts zunehmend in den Vordergrund der Beratungen zu möglichen Nebenwirkungen von Chemo- und Strahlentherapien. Die Beratung von Krebspatientinnen hinsichtlich einer späteren Familienplanung muss möglichst zeitnah zur Diagnosestellung des Krebsleidens erfolgen, um eine individuelle Beratung und eine patientenspezifische Option des Fertilitätserhaltes durchführen zu können. Die vorzeitige ovarielle Insuffizienz bei einer Frau mit Kinderwunsch ist sowohl für die Betroffene als auch ihren Partner und häufig auch ihre Angehörigen eine sehr belastende Situation. Im Falle einer vorhersehbaren, iatrogen hervorgerufenen Symptomatik ist ein beratendes Gespräch über die Möglichkeiten der Fertilitätsprotektion empfehlenswert, denn 76% der Frauen, die zum Zeitpunkt der Krebstherapie kinderlos waren, wünschen sich in Zukunft ein Kind [1].
Brustkrebs tritt in 10% der Fälle bei Frauen in fortpflanzungsfähigem Alter auf, die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt in den USA 88% [2]. Die Langzeitüberlebensrate nach Hodgkin-Lymphomen in der Kindheit und Jugend beträgt im Vergleich dazu 80-90% [3]. In einer Studie mit Hodgkin-Patienten wurde die Chance auf eine spätere Schwangerschaft untersucht. Die Wahrscheinlichkeit, in einem Zeitraum von 10 Jahren schwanger zu werden, wurde für Frauen mit 59% berechnet, die Zeugungsfähigkeit der Männer mit 56%.

Das Alter der Frauen bei Diagnosestellung ist der entscheidende prognostische Faktor. Die 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit, schwanger zu werden, lag in der Gruppe der Frauen, die bei Diagnosestellung 30 bis 40 Jahre alt waren, bei 18% im Vergleich zu 77% in der Altergruppe von 20 bis 30 Jahren [4]. Jedoch sieht man auch bei Mädchen, die eine zytotoxische Therapie erhalten haben, einvierfach erhöhtes Risiko für ein premature ovarian failure-Syndrom (POF-Syndrom) [5]. Als weitere wesentliche prognostische Faktoren fanden sich die alleinige Radiotherapie mit einer 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit von 82% und die Intensität der Chemotherapie. Für Hochdosis-Chemotherapie lagen die entsprechenden Werte bei 27%, für mittlere Intensität bei 51% und für eine als niedrig toxisch eingestufte Chemotherapie bei 55% [4].


Chemotherapie und weibliche Fertilität

Die gonadotoxische Wirkung einer Chemotherapie hängt stark vom Alter der Patientin ab. Hier kommt als prognostischer Faktor außer der Dosis der Chemotherapie jedoch auch die Art der Chemotherapie zum Tragen. Die Gonadotoxizität von Chemotherapien wird in drei Gruppen eingestuft: hohe, mittlere und niedrige Gonadotoxizität (Tabelle 1). Hier steht weniger die akut einsetzende Gonadenschädigung als vielmehr die Langzeitauswirkung mit der Ausbildung eines POF-Syndrom im Vordergrund. Vor allem die Alkylanzientherapie und die Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation zeichnen sich durch hohe Zytotoxizität aus. Aber auch die häufig eingesetzten Kombinationen verschiedener Chemotherapeutika erhöhen das Risiko weiter.




Tabelle 1: Gonadotoxizität verschiedener Chemotherapien

In einer prospektiv randomisierten Studie zeigten erste Daten eine erhöhte Amenorrhoerate bei Kombination der Chemotherapie mit Taxanen [6]. Eine alleinige CMF-Therapie führt bei 40% der unter 40-jährigen Frauen zu einem Ovarialversagen, bei über 40-jährigen beträgt diese Rate 76% [1]. In einer epidemiologischen Studie haben Petrek und Mitarbeiter die Zyklen von 672 Frauen nach Mammakarzinom prospektiv ausgewertet [7]. Zu Beginn der Chemotherapie kam es bei allen Protokollen zu einer dramatischen Abnahme menstrueller Blutungen mit Erholung 12 Monate nach Ende der Chemotherapie für ca. 40% der Frauen und für 55% nach 18 Monaten. In der Langzeitbeobachtung bis zu 5 Jahren fiel dann die regelmäßige Blutungsrate wieder auf 35% ab, mit eindeutigen Altersunterschieden und Unterschieden je nach Art des Chemotherapieprotokolls. Dies belegt, dass zur Abschätzung der Ovartoxizität wesentlich genauere Parameter gefunden werden müssen als die Amenorrhoerate.


Biomarker als Prognosefaktoren

Biomarker können helfen, die ovarielle Reserve bzw. den Grad der ovariellen Alterung zu beurteilen. Deshalb werden diese Tests auch zunehmend für die Bewertung des Grades der ovariellen Schädigung durch gonadotoxische Therapien eingesetzt. Dabei werden vor allem Marker wie das Follikel-Stimulierende Hormon (FSH) in Kombination mit dem Östradiolwert, das Anti-Müller-Hormon (AMH) sowie Inhibin B herangezogen. Als weniger kostspielig, aber in Einzelfällen auch weniger aussagekräftig gilt die sonographische Beurteilung der antralen Follikel und des Ovarvolumens.

Als reproduktionsmedizinische Techniken zum Fertilitätserhalt kommen neben der konventionellen assistierten Reproduktion die Gabe von GnRH-Analoga, die Oozytenkryokonservierung und die Kryokonservierung von Ovarialgewebe in Betracht. Neue Stimulationsprotokolle der Reproduktionsmedizin wie die Stimulation in der Lutealphase und die Stimulation mit Letrozol können in besonderen Fällen ebenfalls eingesetzt werden.


GnRH-Analoga

Eine medikamentöse Ovarialprotektion unter Chemotherapie wäre zweifellos die ideale Art der Fertlitätsprotektion. Die Rationale einer die Ovarfunktion schützenden Suppression mit GnRH-Agonisten basiert auf tierexperimentellen Daten aus den 90er Jahren. An 6 Rhesusaffen konnten Ataya et al. zeigen, dass unter Chemotherapie mit GnRH-Analoga 29% der Follikel irreversibel zerstört wurden, ohne GnRH-Analoga dagegen 65% [8]. Beim Menschen ist die Grundlage für diese Therapie die Beobachtung, dass die Schädigung des Ovars bei präpubertären Mädchen wesentlich geringer ausfällt. Seither wurden in einer Metaanalyse 8 Beobachtungsstudien identifiziert welche einen protektiven Effekt auf die ovarielle Funktion zeigen, wenn GnRH-Analoga gleichzeitig mit der Chemotherapie verabreicht wurden [9]. Die Schwäche dieser Studien liegt in einer meist sehr niedrigen Fallzahl, häufig sind es nicht randomisierte Studien, oder die Kontrollgruppe und die GnRH-Behandlungsgruppe unterscheidet sich in wichtigen Charakteristika. In der derzeit einzigen prospektiv randomisierten Studie [10] wurden 80 Brustkrebspatientinnen randomisiert: eine Gruppe erhielt GnRH-Analoga gleichzeitig zur Chemotherapie, die andere Gruppe erhielt nur die Chemotherapie. 89,6% in der GnRH-Analoga-Gruppe menstruierten nach 8 Monaten wieder regelmäßig versus 33,3% in der Kontrollgruppe. Eine spontane Ovulation wiesen 69,2% in der Behandlungsgruppe versus 25,6% in der Kontrollgruppe auf. Auch eine signifikant erniedrigte FSH- und LH-Konzentration 6 Monate nach Beendigung der Therapie wird in der Behandlungsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe beschrieben. Eine Bestätigung dieser Daten ist erforderlich.
Neueste Daten zur Untersuchung der Mechanismen eines Wirkstoffes, der vielleicht ebenfalls einen medikamentösen Fertilitätserhalt ermöglichen könnte, kommen aus der Grundlagenforschung. Gonfloni et al. konnten zeigen, dass durch die Blockade des Abl-Signalweges die chemotherapieinduzierte Destruktion von Mausoozyten verhindert werden konnte. Die Hemmung erfolgte durch den Wirkstoff Imatinib, einem c-Abl-Kinase-Inhibitor [11].


Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten

Lebt die Patientin nicht in einer festen Partnerschaft, so ist neben der Kryokonservierung von Ovarialgewebe auch die Kryokonservierung unfertilisierter Eizellen ein wichtiges In-strument fertilitätsprotektiver Maßnahmen. Einschränkend sind aufgrund der benötigten ovariellen Stimulation ein hormonabhängiger Tumor und die benötigte Zeitspanne von mindestens 12 Tagen vor Beginn der zytotoxischen Therapie.

Die erste Schwangerschaft nach der Befruchtung kryokonservierter Oozyten wurde in den 80er Jahren publiziert [12]. Allerdings führte erst die Verbesserung der Labortechniken, sowohl bei der „slow freezing“-Methode als auch bei der Vitrifikation, zu Schwangerschaftsraten, die den Einsatz dieser Verfahren bei speziellen Indikationen in zunehmendem Maße ermöglichen. So werden mittlerweile Ergebnisse erreicht, die den Zahlen der Kryokonservierung fertilisierter Eizellen sehr nahe kommen [13]. Die Ergebnisse lassen sich inzwischen nicht nur aus den Zahlen großer italienischer Zentren ablesen, die diese Techniken aufgrund einer strengen Gesetzgebung standardmäßig perfektioniert haben, sondern auch aus vielen reproduktionsmedizinischen Labors, die z.B. die Vitrifikation in der Routinetherapie bei Kinderwunsch durchführen. Rienzi et al. [14] verglichen Befruchtungs- und Schwangerschaftchance mit 120 frischen versus 124 vitrifizierten „Schwester“-Oozyten derselben Kohorte. Von den 120 Eizellen wurden 100 fertilisiert (83,3%). Den Auftauprozess überlebten 120 von 124 vitrifizierten Oozyten (96,8%), 95 davon wurden im Verlauf fertilisiert (79,2%). Die Entwicklung zu sehr guten Embryonen war ebenfalls ähnlich in den beiden Gruppen: 52% (52 von 100) in der Gruppe der frischen Eizellen und 51,6% (49/95) in der Gruppe der vitrifizierten Eizellen. Die Schwangerschaftsrate lag bei 38,5% pro Embryotransfer nach Vitrifikation der Eizellen. Diese Zahlen wurden an einer Population von infertilen Patienten von 35 +/-4,8 Jahren (26-42 Jahre) erhoben. Junge Patientinnen vor einer Chemotherapie weisen im Schnitt eine bessere Eizellqualität als Sterilitätspatientinnen auf.


Kryokonservierung von befruchteten Oozyten

Die In-vitro-Fertilisation (IVF) und die Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sind im klinischen Alltag voll etablierte Methoden und können für die Fertilitätsprotektion eingesetzt werden. Voraussetzung ist zum einen eine stabile Partnerschaft, zum anderen eine Zeitspanne von mindestens 12 Tagen bis zum Beginn der gonadotoxischen Therapie. Auch hier ist bei hormonabhängigen Tumoren der Einsatz dieser Methode aufgrund der unzureichenden Datenlage hinsichtlich des kurzzeitigen erhöhten hormonellen Einflusses auf den Tumor limitiert.

Daten von Oktay et al. zeigen eine deutlich niedrigere Östradiolkonzentration bei Stimulation mit FSH in Kombination mit Aromataseinhibitoren im Gegensatz zur alleinigen FSH-Stimulation bei 47 Brustkrebspatientinnen verglichen mit 57 retrospektiv gematchten infertilen Frauen ohne Tumorleiden. Aus der gleichen Arbeitsgruppe stammt die erste prospektive Studie [15] mit derzeit noch kurzem Follow-up und geringer Patientenzahl. 79 Patientinnen mit Brustkrebs (Östrogenrezeptor-positiv in 81%) wurden mit Letrozol und FSH zur Vorbereitung auf die Eizellentnahme stimuliert. 136 Patientinnen mit ähnlicher Krankheitskonstellation (Östrogenrezeptor-positiv in 70%) wurden keiner hormonellen Behandlung unterzogen und stellten die Kontrollgruppe. Die Zeit zwischen Brustoperation und Beginn der Chemotherapie war länger in der Gruppe der ovariellen Stimulation (45,08 vs. 33,46 Tage, p<0,01). Östradiolwerte erreichten ein Maximum von 1166 pg/ml unter Stimulation. Die mediane Follow-up-Zeit nach Chemotherapie betrug 23,4 Monate in der Stimulationsgruppe (7,5 - 63,6 Monate) und 33,05 Monate in der Kontrollgruppe (4,5 - 63,6 Monate). Nach 24 Monaten lag die rezidivfreie Überlebensrate in beiden Gruppen bei 95%, wobei nur 37 Patientinnen in der Letrozol-Gruppe und 56 in der Kontrollgruppe ein Follow-up von 24 Monaten aufwiesen. Eine längere Follow-up-Periode mit einer größeren Anzahl von Patientinnen muss abgewartet werden, um über die Therapiesicherheit ausreichend fundierte Schlüsse zu ziehen.


Fazit

Die Therapie eines Krebsleidens wirkt sich häufig negativ auf die Fertilität aus. Der Fertilitätserhalt bekommt für Frauen, die während der fortpflanzungsfähigen Jahre an einer Krebserkrankung leiden und sich einer Chemo- oder Strahlentherapie unterziehen, eine große Bedeutung, da ihre Überlebenschancen zunehmend steigen. Die Kryokonservierung von befruchteten Eizellen ist ein erfolgreiches Standardverfahren in der Reproduktionsmedizin und wird zunehmend bei Patientinnen vor einer gonadotoxischen Therapie zur Fertilitätsprotektion angewandt. Neuere Methoden und Techniken wie die Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten und von Ovarialgewebe entwickeln sich rasant und werden zum Teil schon in der Routinetherapie bei unerfülltem Kinderwunsch angewandt. Um eine flächendeckende Versorgung mit einem suffizienten Beratungsangebot zu gewährleisten, haben sich im deutschsprachigen Raum viele Zentren zum Netzwerk FertiProtekt (www.fertiprotekt.de) zusammengeschlossen. Patientinnen sollten möglichst frühzeitig über Möglichkeiten und Formen des Fertilitätserhalts aufgeklärt werden.









Literatur:

1. Bines J, Oleske DM, Cobleigh MA: Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 1718-1729
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Cancer Statistics 2008 CA Cancer J Clin. 2008 Mar-Apr;58(2):71-96.
3. Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, Scoppa S, Hachey M, Ries L, Feuer EJ. Long-Term Survivors of Childhood Cancers in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Mar 31.
4. Kiserud CE, Fosså A, Holte H, Fosså SD. Post-treatment parenthood in Hodgkin‘s lymphoma survivors. Br J Cancer. 2007 May 7;96(9):1442-9
5. Larsen EC, Müller J, Schmiegelow K, Rechnitzer C, Andersen AN. Reduced ovarian function in long-term survivors of radiation- and chemotherapy-treated childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Nov;88(11):5307-14
6. Tham YL, Sexton K, Weiss H, Elledge R, Friedman LC, Kramer R. The rates of chemotherapy-induced amenorrhea in patients treated with adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by a taxane. Am J Clin Oncol. 2007 Apr;30(2):126-32
7. Petrek JA, Naughton MJ, Case LD, Paskett ED, Naftalis EZ, Singletary SE, Sukumvanich P. Incidence, time course, and determinants of menstrual bleeding after breast cancer treatment: a prospective study.. J Clin Oncol. 2006 Mar 1;24(7):1045-51.
8. Ataya K, Rao LV, Lawrence E: Luteinizing hormone releasing hormone agonist inhibits cyclophosphamide-induced ovarian follicular depletion in rhesus monkeys. Biol Reprod 1995; 52: 365-372.
9. Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy.. Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):543-52. Review.
10. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):694-7.
11. Gonfloni S, Di Tella L, Caldarola S, Cannata SM, Klinger FG, Di Bartolomeo C, Mattei M, Candi E, De Felici M, Melino G, Cesareni G. Inhibition of the c-Abl-TAp63 pathway protects mouse oocytes from chemotherapy-induced death. Nat Med. 2009 Oct;15(10):1179-85. Epub 2009 Sep 27
12. Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. Lancet 1986; 1: 884-886
13. Borini A, Bianchi V, Bonu MA, Sciajno R, Sereni E, Cattoli M, Mazzone S, Trevisi MR, Iadarola I, Distratis V, Nalon M, Coticchio G: Evidence-based clinical outcome of oocyte slow-freezing. Reprod Biomed Ondine 2007 15: 175-181.
14. Rienzi L, Romano S, Albricci L, Maggiulli R, Capalbo A, Baroni E, Colamaria S, Sapienza F, Ubaldi F. Embryo development of fresh ‚versus‘ vitrified metaphase II oocytes after ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod. 2009 Oct 27. Epub ahead of print.
15. Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J Clin Oncol. 2008 Jun 1;26(16):2630-5.
16. Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients.. Hum Reprod Update. 2004 May-Jun;10(3):251-66. Review.

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Zuletzt geändert am: 14.12.2009

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