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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. September 2014

Afatinib beim fortgeschrittenen NSCLC mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R): Erstmals signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens vs. Chemotherapie mit einem EGFR-TKI in der Erstlinie

Auf der diesjährigen Tagung der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) wurde erstmals für die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Patienten mit EGFR-Mutation in der Erstlinie eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt: Afatinib (GIOTRIF®) zeigte bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (EGFR-M+; Del19/L858R) gegenüber Standardchemotherapien (CT; LUX-Lung 3: Cisplatin/Pemetrexed, LUX-Lung 6: Cisplatin/Gemcitabin) in einer kombinierten Post-hoc-Analyse der beiden Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und 6 eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens. Damit übersetzte sich das zuvor bereits publizierte gute Abschneiden von Afatinib beim primären Endpunkt -  progressionsfreies Überleben - nun auch in eine OS-Verbesserung (1).

Ein Überlebensvorteil ließ sich zudem auch jeweils in  beiden Studien, LUX-Lung 3 & 6, im sekundären Endpunkt in den präspezifizierten Subgruppen-Analysen bei Patienten mit Deletion 19 nachweisen. Afatinib ist ein irreversibler Blocker der ErbB-Family, zu der auch der EGFR gehört.
 
Für Afatinib wurde kürzlich bei der ASCO-Jahrestagung erstmals für die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit EGFR-Mutation in der Erstlinie eine signifikante Verbesserung des Überlebens gegenüber Chemotherapie präsentiert (1). Afatinib ist ein irreversibler ErbB-Family Blocker und bindet kovalent an alle von den Mitgliedern der ErbB-Familie gebildeten Homo- und Heterodimere und blockiert irreversibel die Signalgebung über diese Rezeptoren.

In einer kombinierten Post-hoc-Analyse der beiden Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 zeigte Afatinib eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (jeweils sekundäre Endpunkte) gegenüber der Standardchemotherapie (Lux Lung 3: Cisplatin/Pemetrexed, Lux Lung 6: Cisplatin/Gemcitabin) von 24,3 auf 27,3 Monate (HR=0,81, p=0,0374) bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R), die ca. 90% der Studienpopulation ausmachten (Abb. 1) (1). Demnach reduzierte sich das Mortalitätsrisiko signifikant um 19%. Für die Subgruppe der Patienten mit einer Del19-Mutation ergab die kombinierte Post-hoc-Analyse ein Gesamtüberleben von Median 31,7 Monaten im Vergleich zu 20,7 Monaten unter Standardchemotherapie (HR 0,59, p=0,0001). Diese Ergebnisse bestätigte auch die präspezifizierte Subgruppen-Analyse der europäischen Zulassungsstudie LUX-Lung 3: Hier zeigte Afatinib gegenüber Cisplatin/Pemetrexed bei Patienten mit Del19-Mutation eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im Median von 33,3 Monaten vs. 21,1 Monaten (HR 0,54, p=0,0015). Bei Patienten mit L858R-Mutation zeigte sich in der kombinierten Analyse (LL3 & 6) kein signifikanter Unterschied (1).

"Mit dieser kombinierten Post-hoc-Analyse konnte erstmals eine Verlängerung des Gesamtüberlebens für einen EGFR-TKI in der Erstlinie beim fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Mutation gegenüber Standardchemotherapie gezeigt werden. Das ist sehr bedeutend, ein Meilenstein in der Therapie des Lungenkarzinoms. Beeindruckt hat mich zudem, dass in präspezifizierten Subgruppenanalysen, insbesondere bei Patienten mit Del19-Mutation in den beiden Einzelstudien LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 ein sehr guter Überlebensvorteil von jeweils12 Monaten erreicht wurde - das ist sehr erfreulich. Diese Analyse spricht für mich zweifelsfrei dafür, einen EGFR-TKI frühzeitig einzusetzen", betonte Prof. Dr. Rainer Wiewrodt, Leiter Schwerpunkt Pneumologie der Medizinischen Klinik A (Hämatologie, Onkologie, Pneumologie) des Universitätsklinikums Münster, am Rande der ASCO-Tagung.
 

Abb. 1: Signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens unter Afatinib gegenüber Standardchemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R; Anteil dieser Patienten: 89%) in einer kombinierten Post-hoc-Analyse (mod. nach (1)).

Afatinib: Signifikante Überlegenheit gegenüber der jeweiligen Vergleichschemotherapie bei weiteren Endpunkten

Damit hat sich die signifikante Überlegenheit von Afatinib beim progressionsfreien Überleben (PFS) in Bezug auf eine Verlängerung des PFS gegenüber Chemotherapie in den Phase-III-Studien jetzt auch für das Gesamtüberleben gezeigt (1, 2, 3). Die Wirksamkeit von Afatinib war im Rahmen der beiden großen, pivotalen Studien LUX-Lung 3 und 6 weltweit an mehr als 700 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und EGFR-Mutation untersucht worden. In der europäischen Zulassungsstudie LUX-Lung 3 konnte Afatinib das PFS bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R) nahezu verdoppeln (13,6 vs. 6,9 Monate, HR 0,47, p<0,001, unabhängige Auswertung) (2).

In der Gesamtgruppe war Afatinib bezüglich des PFS der Vergleichschemotherapie ebenfalls signifikant überlegen. Dies spiegelte sich auch in einer effektiveren Symptomkontrolle wider: So verlängerte der irreversible ErbB-Family-Blocker im Vergleich zu Cisplatin/Pemetrexed die Zeit bis zur Verschlechterung tumorbedingter Krankheitssymptome signifikant (Husten: HR=0,60, p=0,007; Atemnot: HR=0,68, p=0,015) und ging mit einem Erhalt der Lebensqualität einher. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels standardisierter Fragebögen (EORTC QLQ-C30/QLQ-LC13) erhoben (4).

"Da es sich beim NSCLC um eine lebensbedrohende Erkrankung handelt, ist eine Verlängerung des Gesamtüberlebens ein enormer Zugewinn für die Patienten, auch psychologisch. Zudem besserte Afatinib im Vergleich zur Chemotherapie erkrankungsspezifische Faktoren wie Husten, Luftnot oder Schmerz sehr deutlich. Hierfür gibt es - ebenso wie für die Überlegenheit bei der Lebensqualität - sehr überzeugende Daten. Das verbessert unsere therapeutische Breite und erleichtert den Alltag unserer Patienten deutlich", ordnete Wiewrodt die Ergebnisse ein.

Vor Beginn der Erstlinientherapie auf EGFR-Mutation testen

Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) empfiehlt, beim NSCLC im Stadium IV möglichst bei allen Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus vor Beginn der Erstlinientherapie den EGFR-Mutationsstatus und den ALK-Translokationsstatus zu erheben (5). Dies wird nach Ansicht von Wiewrodt auch durch die aktuelle kombinierte Post-hoc-Analyse unterstützt: "Die Auswertung liefert starke Argumente dafür, die EGFR-Mutationstestung unmittelbar vorzunehmen und Afatinib bei positivem Ergebnis und bei geeigneter Behandlungssituation in der Erstlinie zu geben."

Literaturhinweise:
(1) Yang JC et al. J Clin Oncol 2014; 32 (5s): suppl; abstr 8004^
(2) Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31 (27): 3327-3334
(3) Wu YL et al. Lancet Oncol 2014; 15(2): 213-222
(4) Yang J et al. J Clin Oncol 2013; 31 (27): 3342-3350
(5) Onkopedia Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“, Stand Oktober 2012: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc; letzter Abruf: 18.6.2014
(6) Reck M, et al. J Clin Oncol 2013; 31 (18): suppl; abstr LBA8011

Quelle: Boehringer Ingelheim
 
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