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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Dezember 2019 nab-Paclitaxel (Abraxane®) – Vorteile bei Wirksamkeit, Sicherheit und Handhabung

Nab-Paclitaxel (Abraxane®) ist für 3 Indikationen zugelassen – beim metastasierten Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabin, beim metastasierten Brustkrebs als Monotherapie sowie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) in Kombination mit Carboplatin (1). Die in den pivotalen Studien nachgewiesene hohe Effektivität und Sicherheit von nab-Paclitaxel bestätigte sich in der klinischen Praxis an mehr als 680.000 Patienten (2). Weitere Pluspunkte sind die kurze Infusionszeit, die lösungsmittelfreie Applikation, die eine Standardprämedikation überflüssig macht, sowie die lange Haltbarkeit der rekonstituierten Suspension (1).
Metastasiertes Pankreaskarzinom

In der für die Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zulassungsrelevanten Studie MPACT (n=861) war das mediane Gesamtüberleben (mOS, primärer Studienendpunkt) mit 8,7 Monaten im nab-Paclitaxel + Gemcitabin-Arm signifikant höher als unter Gemcitabin-Monotherapie mit 6,6 Monaten (HR=0,72; p<0,001) (3). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) lag mit der Kombination bei 5,5 Monaten im Vergleich zu 3,7 Monaten unter Gemcitabin-Monotherapie (HR=0,69; p<0,001) (4). Die Gesamtansprechrate (ORR) war unter nab-Paclitaxel + Gemcitabin ebenfalls signifikant höher (23% vs. 7%; p<0,001 unabhängige Bewertung; bzw. 29% vs. 8% unter Prüfarztbewertung; p<0,001), ebenso die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten (35% vs. 22%; p<0,001; bzw. 9% vs. 4%; p=0,02). Die häufiger aufgetretenen peripheren Neuropathien ≥ Grad 3- unter nab-Paclitaxel + Gemcitabin vs. Gemcitabin-Monotherapie (17% vs. 1%) besserten sich durch geeignetes Therapiemanagement (inkl. Unterbrechungen und Dosisreduktionen) im Median nach 29 Tagen auf Grad 1 oder geringer (4).


Metastasiertes Mammakarzinom

In der Zulassungsstudie CA012 für das metastasierte Mammakarzinom war die ORR (primärer Studienendpunkt) im Vergleich zu lösungsmittelbasiertem Paclitaxel (sb-Paclitaxel) signifikant höher (33% vs. 19%; p=0,001; ≥ Zweitlinie: 27% vs. 13%, p=0,006). Auch die mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP: 23,0 vs. 16,9 Wochen; p=0,006) verlängerte sich signifikant (5). Bezüglich des mOS zeigte sich ein positiver Trend zugunsten von nab-Paclitaxel + Gemcitabin, welcher jedoch keine Signifikanz erreichte (65,0 vs. 55,7 Wochen; p=0,374). Ein signifikant längeres Überleben wurde bei Patientinnen mit mind. einer Vortherapie mit nab-Paclitaxel im Vergleich zu sb-Paclitaxel (56,4 vs. 46,7 Wochen; HR=0,73; p=0,024) erreicht. Trotz höherer Paclitaxel-Dosierung im nab-Paclitaxel-Arm traten signifikant weniger Neutropenien von Grad 4 auf (9% vs. 22%; p<0,001). Sensorische Neuropathien vom Schweregrad 3 wurden zwar häufiger unter nab-Paclitaxel berichtet als unter sb-Paclitaxel, konnten aber durch adäquates Therapiemanagement innerhalb von im Median 22 Tagen auf Grad 2 oder Grad 1 reduziert werden. Sensorische Neuropathien vom Schweregrad 4 wurden in keinem Studienarm beobachtet (5).


Fortgeschrittenes NSCLC

Patienten mit NSCLC der Stadien IIIB bis IV profitierten in der pivotalen CA031-Studie von der Kombination nab-Paclitaxel + Carboplatin (Cb) mit einer signifikant höheren ORR im Vergleich zu sb-Paclitaxel + Cb (Gesamtpopulation ORR: 33% vs. 25%; p<0,005) (6) . Ebenfalls zeigte die Subgruppe der Patienten mit Plattenepitelkarzinom eine signifikant verbesserte ORR mit 41% gegenüber 24% mit sb-Paclitaxel + Cb (p<0,001). Hinsichtlich des PFS und OS zeigte sich eine ca. 10%ige Verbesserung zugunsten von nab-Paclitaxel + Cb und erfüllte damit das Nichtunterlegenheitskriterium. Das mOS älterer Patienten (≥ 70 Jahre) war im nab-Paclitaxel + Cb-Arm mit 19,9 Monaten signifikant länger als im Vergleichsarm (10,4 Monate; p=0,009). Nab-Paclitaxel in Kombination mit Cb war trotz einer höheren kumulativen Paclitaxel-Dosis deutlich besser verträglich als sb-Paclitaxel kombiniert mit Cb. Ersichtlich war dies unter anderem an der signifikant höheren Anzahl an Patienten, die keine sensorische Neuropathie unter der Therapie mit nab-Paclitaxel + Cb entwickelten (54% vs. 38%; p<0,001). Auch der Anteil sensorischer Neuropathien vom Schweregrad 3 lag bei nab-Paclitaxel + Cb signifikant niedriger (3% vs. 11%; p<0,001). Die Symptome der sensorischen Neuropathie waren unter nab-Paclitaxel + Cb schneller reversibel und besserten sich innerhalb von im Median 38 Tagen von Grad ≥ 3 auf Grad 1. Unter sb-Paclitaxel in Kombination mit Cb dauerte es im Median 104 Tage, bis sich die Symptome auf Grad 1 reduzierten. Neutropenien, Arthralgien und Myalgien vom Schweregrad ≥ 3 traten ebenfalls signifikant weniger unter nab-Paclitaxel + Cb als unter sb-Paclitaxel + Carboplatin auf, hingegen wurden unter sb-Paclitaxel + Cb weniger Thrombozytopenien und Anämien verzeichnet (6).


Klinische Praxis bestätigt Effektivität und Verträglichkeit

Bis Juli 2018 wurden weltweit mehr als 680.000 Patienten mit nab-Paclitaxel behandelt (2). In der klinischen Praxis bestätigten sich die Effektivität und das Sicherheitsprofil von nab-Paxlitaxel aus den Zulassungsstudien.

Die nachgewiesene höhere Wirksamkeit von nab-Paclitaxel im Vergleich zu sb-Paclitaxel basiert auf der nabTM (nanoparticle albumin-bound)-Technologie. Dieses gezielt auf die Tumorbekämpfung ausgerichtete System nutzt die natürlichen Eigenschaften von Albumin und führt damit zu einer schnelleren Verteilung im Blutserum wie auch zu einer selektiven Aufnahme und gesteigerten Anreicherung von Paclitaxel in den Tumoren (7, 8). Paclitaxel führt dort zur Stabilisierung der Mikrotubuli-Struktur und zum Zellzyklusarrest.

Beim Pankreaskarzinom wird zudem eine durch nab-Paclitaxel induzierte Stromadepletion diskutiert. Präklinische Studien zeigten in der kombinierten Gabe von nab-Paclitaxel + Gemcitabin eine peritumorale Stromadepletion und Remodellierung (9, 10). Hierdurch konnte möglicherweise die Zugänglichkeit des Zytostatikums an den Tumor verbessert und eine höhere Anreicherung von Gemcitabin im Tumor nachgewiesen werden (9).

 
Studiendesigns

CA012-Studie: 454 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom im Alter von 26-83 Jahren, deren erwartete Überlebenszeit mehr als 12 Wochen betrug, wurden 1:1 randomisiert und erhielten alle 3 Wochen nab-Paclitaxel (260 mg/m2 i.v. über einen Zeitraum von 30 Minuten ohne Vormedikation mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika) oder konventionelles Paclitaxel (175 mg/m2 i.v.) über einen Zeitraum von 3 Stunden mit zusätzlicher Gabe von Prämedikation und der Verwendung spezieller Infusionssysteme. Primärer Studienendpunkt: ORR; sekundäre Studienendpunkte u.a. OS, TTP (5).

MPACT-Studie: 861 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, ohne vorherige Chemotherapie in der palliativen Situation, wurden 1:1 randomisiert und erhielten eine Infusion von nab-Paclitaxel + Gemcitabin (125 mg/m2 nab-Paclitaxel gefolgt von 1.000 mg/m2 Gemcitabin) an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder Gemcitabin-Monotherapie (1.000 mg/m2) wöchentlich für 7 von 8 Wochen (Zyklus 1). In den darauffolgenden Zyklen wurde Gemcitabin-Monotherapie an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen gegeben. Primärer Endpunkt: OS; sekundäre Endpunkte: PFS, ORR (4).

CA031-Studie: Eingeschlossen wurden 1.052 Patienten mit NSCLC der Stadien IIIB-IV, deren Lebenserwartung bei mehr als 12 Wochen lag und die zuvor noch keine palliative Therapie erhalten hatten. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten als Erstlinientherapie nab-Paclitaxel (100 mg/m2 i.v. über 30 min) an Tag 1, 8 und 15 gefolgt von Cb (AUC 6 mg/ml/min) an Tag 1 eines 3-Wochen-Zyklus oder eine 3-stündige Infusion von 200 mg/m2 sb-Paclitaxel mit Cb AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 eines 3-Wochen-Zyklus. Primärer Studienendpunkt: ORR; sekundäre Studienendpunkte u.a. PFS, OS (6).



Mehr Flexibilität mit nab-Paclitaxel

Durch die nabTM-Technologie kann auf Lösungsvermittler verzichtet werden, wodurch Überempfindlichkeitsreaktionen nur sehr selten auftreten. Eine standardmäßige Prämedikation zur Vermeidung von Überempfindlichkeitsreaktionen ist daher nicht erforderlich (1). Darüber hinaus sind spezielle Lösungsvermittler-resistente Infusionssysteme und Kanülen nicht notwendig. Ein großer Vorteil für Behandler und Patienten ist die deutlich verkürzte Infusionszeit von nab-Paclitaxel mit 30 Minuten (1) im Vergleich zu einer mindestens 3-stündigen Infusionszeit mit konventionellem Paclitaxel.

Die Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Durchstechflasche und im Infusionsbeutel beträgt jeweils 24 Stunden unter gekühlten und lichtgeschützten Bedingungen sowie weitere 4 Stunden, lichtgeschützt bei Raumtemperatur (25 °C) im Infusionsbeutel (1).


Mit freundlicher Unterstützung von Celgene

 
Steckbrief Abraxane®
• Drei Zulassungen für Abraxane®:
  1. Metastasiertes Pankreaskarzinom: In Kombination mit Gemcitabin für die Erstlinienbehandlung
      von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.
  2. Metastasiertes Mammakarzinom: Erwachsene Patienten, bei denen die Erstlinientherapie der
      metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige
      Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist.
  3. Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: In Kombination mit Carboplatin für die
      Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzioms bei erwachsenen Patienten,
      bei denen keine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist.
• Lange Stabilität der rekonstituierten Suspension: 24 h bei Kühlung des Infusionsbeutels
  und lichtgeschützt + 4 h bei Raumtemperatur
• Kurze Infusionszeit von 30 Minuten
• Keine Standardprämedikation mit z.B. Dexamethason notwendig
• Weltweit > 680.000 Patienten mit Abraxane® behandelt

Literatur:

(1) Fachinformation ABRAXANE®, Stand Nov. 2019.
(2) Auszug aus der Investigators Brochure (ED 21), Stand Juli 2018.
(3) Goldstein D et al. J Natl Cancer Inst 2015; 107(2).
(4) Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2013;369 (18):1691-703.
(5) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2005; 23(31):-7794-803.
(6) Socinski MA et al. J Clin Oncol 2012;-30(17): 2055-62.
(7) Desai N et al. Clin Cancer Res 2006;12(4): 1317-24.
(8) Yardley D et al. J Control Release 2013; 170(3):365-72.
(9) Von Hoff DD et al. J Clin Oncol 2011;29(34): 4548-54.
(10) Alvarez R et al. Br J Cancer 2013;109(4):926-33.


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