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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
16. Dezember 2005

Multimodale Neuronavigation, Integration von MRT, fMRT und PET in die bildgeführte Hirnchirurgie

Veit Braun1, Rolf Weller2, Arthur Wunderlich3, Ev. Jung-Stilling Krankenhaus, Neurochirurgische Klinik, Siegen (1), Universität Ulm (2), Nuklearmedizinische Klinik, Universität Ulm, Radiologische Klinik (3).
Kaum ein Fach hat von der rasanten Entwicklung der Computertechnologie mehr profitiert als die Neurochirurgie. 1972 führte Hounsfield den ersten kommerziellen Computertomographen in den klinischen Alltag ein (1). Die Kernspintomographie geht auf den Chemiker Lauterbur zurück, dessen Arbeit „Image formation by induced local interaction; examples employing magnetic resonance“ (2) interessanterweise primär von der Zeitschrift Nature abgelehnt wurde (3). Erst 30 Jahre später wurde er 2003 gemeinsam mit Peter Mansfield mit dem Medizinnobelpreis ausgezeichnet. Mit diesen Techniken wurde es möglich, selbst kleinste intrazerebrale Tumore zu entdecken. Mit zunehmender Erfahrung musste man jedoch feststellen, dass die Diagnostik von niedriggradigen Gliomen bzw. Gliomrezidiven weiter Probleme bereitet. In manchen Fällen ist es nämlich schwierig, zwischen Tumor, Ödem und Gliose zu unterscheiden, auch wenn ein Kontrastmittel verwendet wird. Mit der Positronen-Emissions-Tomographie PET hat sich die Schnittbildgebung des Gehirns von der rein anatomischen Wiedergabe hin zur Darstellung von Stoffwechselvorgängen weiterentwickelt. Insbesondere die Aminosäuren-PET scheint die Lücke in der MR-Bildgebung in der Differentialdiagnose von Tumor/Ödem/Gliose schließen zu können (4). Durch die nahezu unbegrenzte Möglichkeit, unterschiedlichste, radioaktiv markierte Trägersubstanzen einzusetzen, steht dieses nuklearmedizinische Verfahren heute erst am Anfang der ZNS-Bildgebung. Nachteilig ist, dass dessen räumliche Auflösung deutlich hinter der MRT zurückliegt (5).
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Einleitung
Das Hauptinteresse jedes Patienten, bei dem eine Gehirntumoroperation ansteht, gilt jedoch der Frage, ob er „nach der Operation noch derselbe ist wie vorher“. Einige funktionelle Aspekte der Gehirnaktivität können bislang durch elektrophysiologische Verfahren intraoperativ überwacht werden. Die Lokalisation des Motorcortex lässt sich auch am narkotisierten Patienten relativ einfach durch die kortikale Ableitung von somatosensibel evozierten Potentialen (SSEP) bestimmen (6). Sprachareale (Broca- und Wernicke-Region) müssen dagegen sehr aufwändig am wachen Patienten intraoperativ mittels kortikaler Stimulation lokalisiert werden (7,8,9,10). Da das Gehirn selbst keinerlei Schmerzempfinden hat, ist eine Gehirntumoroperation in Lokalanästhesie möglich, allerdings aus verständlichen Gründen nur bei sehr kooperativen Patienten anwendbar. Nach Freilegung des Gehirns wird dieses an verschiedenen Stellen elektrisch stimuliert. Zu jedem stimulierten Areal wird mit dem Patienten ein standardisierter Test zu Sprachverständnis, Wortgenerierung, Lesen und Benennen von Gegenständen durchgeführt. So können eventuell auftretende Sprachfunktionsstörungen (Paraphasien, totale Sprachblockade, sog. speech arrest) anatomisch exakt zugeordnet werden. Nur Areale ohne Beeinträchtigung der Sprachfunktion dürfen anschließend operativ angegangen werden. Weitere höhere geistige Funktionen wie das Kurzzeitgedächtnis lassen sich intraoperativ mit elektrophysiologischen Methoden dagegen nicht lokalisieren.

Auch hier bietet die moderne Bildgebung mit der funktionellen Kernspintomographie fMRT (11) weiterreichende Möglichkeiten. Die fMRT basiert auf dem sog. BOLD (blood oxygen level dependent) Effekt. Hierunter versteht man unterschiedliche magnetische Eigenschaften von Oxyhämoglobin im Vergleich zu Desoxyhämoglobin, welche kernspintomographisch sichtbar gemacht werden können. Wenn ein Gehirnareal aktiviert wird, beispielsweise weil man spricht oder die Hände bewegt, wird dieses Gehirnareal vermehrt durchblutet. Da allerdings die Sauerstoff-Utilisation dieses Gehirnareals trotz seiner Aktivierung nicht ansteigt, weist diese Gehirnregion im Vergleich zu den nicht-aktivierten Arealen eine erhöhte Konzentration von Oyxhämoglobin auf. Dies ist kernspintomographisch nachweisbar. Die Aktivierungsaufgaben werden dem Patienten optisch, beispielsweise mit Hilfe einer Videobrille übermittelt. Wird der Patient z.B. aufgefordert, die Finger zu bewegen, erhält man neben der motorischen zunächst auch immer eine visuelle Aktivierung. Aus der Fülle der aktivierten Spots muss nun die interessierende Aktivität herausgefiltert werden. Man benötigt daher nicht nur ein Aktivierungsparadigma (z.B. Handbewegung), sondern muss immer auch ein Ruheparadigma definieren, welches alle im Aktivierungsparadigma enthaltenen unerwünschten Aktivierungen enthält und nur die zu testende Aktivierung weglässt. Durch mathematische Analyse der Unterschiede zwischen Ruhebild und Aktivierungsbild erhält man im Idealfall ausschließlich die Abbildung des Aktivitätsareals, das man testen wollte. Damit zufällige Aktivierungsherde ausgeschlossen werden können, muss der Test mehrfach wiederholt werden. Da das reine fMRT-Bild keinerlei anatomische Information enthält, wird im letzten Schritt dieses Bild noch mit dem anatomischen Kernspinbild der betreffenden Region überlagert. Bislang haben wir Motorcortex, Sprachareale und Kurzzeitgedächtnisfelder in die Neuronavigation integriert.
Die Neuronavigation zur intraoperativen räumlichen Orientierung im Gehirn präsentierte Roberts (12) erstmalig 1986. Ähnlich wie das GPS (global positioning system) dem Autofahrer seine Position in einer fremden Stadt anzeigt, markiert auch die Neuronavigation zu jedem Zeitpunkt, wo sich der Neurochirurg gerade im Patientengehirn befindet.
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Als dreidimensionale Landkarte des Patientengehirns dient das präoperativ angefertigte Dünnschicht-Computer- oder Kernspintomogramm (Abb. 1), wobei bereits vor der Tomographie Markierungspunkte auf der Kopfoberfläche (Abb. 2) angebracht werden. In dieser 3D-Rekonstruktion des Patientengehirns kann jedem Punkt im virtuellen Gehirn eine eindeutige Raum-Koordinate zugeordnet werden. Der Tumor ist volumetrisch somit eindeutig definierbar. Im OP-Saal wird an die Kopfhalterung ein sog. Referenzrahmen starr befestigt, dessen Raum-Koordinaten mit einer Registrierkamera – meist durch Infrarotmessungen – bestimmt wird. Somit erhält nun auch jeder Punkt im tatsächlichen Patientengehirn eine eindeutige Raum-Koordinate zugeordnet. Nun müssen diese beiden Koordinatensysteme zur Deckung gebracht werden. Entweder benutzt man hierzu einen sog. Pointer oder der Focuspunkt des Mikroskops dient als virtueller Zeigestab. Damit zeigt man der Reihe nach auf alle Referenzmarker am Patientenkopf und ordnet diese der Computeranimation zu
(Abb. 3a und b). Die Genauigkeit liegt im Bereich von 1,0 bis 1,5 mm. Auch markerlose Referenzierungsverfahren, die durch Laserabtastung der Oberflächenkontur des Patientenschädels arbeiten, sind im Einsatz. 2 3

Bei der multimodalen Navigation wird nicht nur die normale MRT, sondern auch die fMRT- und PET-Daten in die Navigationssoftware eingespielt. Aus jeder Bildmodalität wird die für die Navigation entscheidende Information herausgezogen, diese Daten werden dann zu einem neuen Bild fusioniert. Die normale MRT liefert das hochauflösende anatomische Bild, die fMRT zeigt in diesem Bild an, wo die eloquenten kortikalen Regionen wie Motorcortex, Sprachzentren und Kurzzeitgedächtnisareale liegen. Wenn nötig, definiert die PET schließlich die Tumorgrenzen (Abb. 4). 4 Der Operateur bekommt die Navigationsinformationen visuell direkt im Okular des Operationsmikroskops, aber auch online auf dem Computermonitor angezeigt. Es wird ihm mit Hilfe eines Fadenkreuzes die aktuelle Position des Fokuspunktes seines Mikroskops in jeder denkbaren Bildebene (koronar, sagittal, transversal, parallel oder perpendikular zur Focusebene, sowie in einer 3D-Rekonstruktion) online auf dem Computermonitor dargestellt (Abb. 5a). Der Neurochirurg bekommt jedoch auch in seinem Okular die Konturen von Tumor und eloquenten Arealen in der jeweiligen Focusebene auf das Gehirn eingeblendet (Abb. 5b).
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Ergebnisse
Die Entwicklung der multimodalen Neuronavigation erfolgte Schritt um Schritt. Im August 1995 führten wir die erste navigierte kraniale Tumoroperation durch. Von April 1997 bis April 1999 hatten wir bei 23 Patienten auch ein funktionelles Kernspintomogramm zur Verfügung, wobei wir eine exakte Übereinstimmung der Lokalisation des Motorcortex (n = 21) bzw. des Brocazentrums (n = 2) verglichen mit dem intraoperativen elektrophysiologischem Befund feststellten. Seither haben wir die fMRT direkt in unsere Neuronavigation integriert und sowohl für das Brocazentrum, als auch den Motorcortex keine Abweichung zum elektrophysiologischen Befund festgestellt (13,14). Diese Möglichkeit wurde auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (15,16). Da durch die fortschreitende Tumorresektion auch die Hirnanatomie verändert wird – in der Literatur als „brainshift“ bezeichnet – muss natürlich vor der Tumorresektion das eloquente kortikale Areal bestimmt und anschließend geschont werden (17).
Als nächstes integrierten wir die 11C Methionin PET in die Navigation. Dabei zeigte sich, dass ein Methionin-Enhancement in 26/27 Fällen histologisch mit einem Tumor korrelierte, nur in einem Fall färbte eine Gliose stark an. Allerdings fand sich auch in 4/7 Fällen ohne Methionin-Enhancement ein Tumor. In diesen Fällen war der Methioninstoffwechsel im Tumor nicht signifikant im Vergleich zum normalen Gehirn verändert. Möglicherweise können andere Aminosäuren (z.B. Thymidin) in diesen Fällen diagnostisch hilfreich sein. Zusammengefasst ist ein positives 11C Methionin PET hochgradig tumorverdächtig, ein negatives 11C Methionin PET schließt einen Tumor keinesfalls aus.
Wie bereits erwähnt, konnten Kurzzeitgedächtnisareale bislang nicht intraoperativ geschont werden, da geeignete Verfahren zu ihrer intraoperativen Lokalisierung fehlten. Mit Hilfe der fMRT kann dies nun ebenfalls möglich werden (18). In einer prospektiven Studie stimulierten wir das Kurzzeitgedächtnis mit dem two-back-Paradigma. Der Patient bekommt dabei der Reihe nach einzelne Buchstaben gezeigt und muss immer dann einen Knopf drücken, wenn der soeben erscheinende Buchstabe gleich dem Vorvorgänger ist: m r i r i k h w h v , in diesem Beispiel sind es die rot markierten Buchstaben r, i und h. Als Ruheparadigma dient ebenfalls eine Reihe von Buchstaben, wobei immer beim Erscheinen eines h die Taste gedrückt wird: j l e t h i s h o w r h. Prä- und postoperativ wurde das Kurzzeitgedächtnis durch zahlreiche standardisierte testpsychologische Verfahren eruiert. Unsere Studie hat gezeigt, dass das two-back-Paradigma gut geeignet ist, verbale Kurzzeitgedächtnisareale zu visualisieren und damit auch intraoperativ zu schonen. Visuell-räumliche Kurzzeitgedächtnisareale werden hingegen nicht aktiviert, hierfür entwickeln wir derzeit ein neues Paradigma (Studie zur Publikation eingereicht).
Zwar können mit Hilfe der Diffusions-MRT auch die Bahnsysteme wie beispielsweise die Pyramidenbahn dargestellt werden. Die Integration dieser Bildmodalität in die Navigation reicht aber wegen des erwähnten brainshifts nicht aus, um die Bahnen intraoperativ zu schonen. Hier muss derzeit weiterhin auf elektrophysiologische Verfahren wie die kortikale Stimulation zurückgegriffen werden. An verlässlichen Kompensationsmechanismen für den zunehmenden brainshift, beispielsweise mittels Ultraschall wird aber gearbeitet.

Zusammenfassung
Die modernen bildgebenden Verfahren fMRT und PET stehen erst am Anfang ihrer Möglichkeiten. Neue Einblicke in Stoffwechselvorgänge von Gehirntumoren bzw. funktionelle Kartographierungen können in Zukunft erwartet werden. Die Integration dieser Bilder in die klassische Neuronavigation können dazu beitragen, die Radikalität der Tumorresektion bei gleichzeitigem Erhalt der Funktion zu erhöhen (Abb. 6a und b).
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Elektrophysiologische Monitoringverfahren werden dadurch aber nicht überflüssig, sie gehören nach wie vor in das Standardrepertoire des Neurochirurgen. Auch die Heilung des intrazerebralen Glioms allein durch die Operation kann durch die beschriebene Technik nicht erwartet werden, Chemo- und Strahlentherapie sind bei malignen Gliomen derzeit auch weiterhin unabdingbar erforderlich.

Quelle: Literatur
(1) Webb S: Historical experiments predating commercially available computed tomography. Br J Radiol 1992; 65 (777): 835-837
(2) Lauterbur P: Image formation by induced local interaction; examples employing magnetic resonance. Nature 1973; 242: 190-191
(3) Pearson H: Magnetic pioneers net Nobel for putting medicine in the picture. Nature 2003; 425: 547
(4) Toshihide O, Shishido F, Kanno I, Inugami A, Fujita H, Murakami M, Shimosegawa E, Ito H, Hatazawa J, Okudera T, Uemura K, Yasui N, Mineura K: Cerebral glioma: Evaluation with methionine PET. Radiology 1993; 186: 45-53
(5) Braun V, Dempf S, Weller R, Reske SN, Schachenmayr W, Richter HP: Cranial Neuronavigation with integration of __C Methionine PET data - results of a pilot study in 32 operated patients. Acta Neurochir 2002; 144 (8), 777-782
(6) Woolsey CN, Erickson TC, Gilson WE: Localization in somatic semsory and motor areas of human cerebral cortex as determined by direct recording of evoked potentials and electrical stimulation. J Neurosurg 1979; 51: 476-506
(7) Cukiert A, Gronich G, Marino JR: Surgical approaches to tumors and epileptogenic zones close to Wernicke´s area. Arq Neuropsiquiatr 1995; 53: 587-591
(8) Davies KG, Maxwell RE, Jennum P, Dhuna A, Beniak TE, Destafney E, Gates JR, Fiol ME: Language function following subdural grid-directed temporal lobectomy. Acta Neurol Scand 1994; 90: 201-206
(9) Ojemann JG, Miller JW, Silbergeld DL: Preserved function in brain invaded by tumor. Neurosurg 1996; 39: 253-259
(10) Schaffler L, Lueders HO, Dinner DS, Lesser RP, Chelune GJ: Comprehension deficits elicited by electrical stimulation of Broca´s area. Brain 1993; 116: 695-715
(11) Belliveau JW, Kennedy DN, McKinstry RC, Buchbinder BR, Weisskopf RM, Cohen MS, Vevea JM, Brady TJ, Rosen BR: Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging. Science 1991; 254: 716-719
(12) Roberts DW, Strohbein JW, Hatch JF, Murray W, Kettenberger H: A frameless stereotaxic integration of computerized tomographic imaging and the operating microscope. J Neurosurg 1986; 65: 545-549
(13) Braun V, Dempf S, Tomczak R, Wunderlich A, Weller R, Richter HP: Functional Cranial Neuronavigation - Direct Integration of fMRI and PET Data. J Neuroradiol 2000; 27: 157-163
(14) Tomczak R, Wunderlich AP, Wang Y, Braun V, Antoniadis G, Gorich J, Richter HP, Brambs HJ: fMRI for preoperative neurosurgical mapping of motor cortex and language in a clinical setting. J Comput Assist Tomogr 2000; 24(6): 927-34
(15) Fandino J, Kollias SS, Wieser HG, Valavanis A, Yonekawa Y: Intraoperative validation of functional magnetic resonance imaging and cortical reorganization patterns in patients with brain tumors involving the primary motor cortex. J Neurosurg 1999; 91, 238-50
(16) Krings T, Krombach G, Reul J, Spetzger U, Rössler F, Foltys H, Gilsbach J, Thron A: fMRI und direkte elektrische kortikale Stimulation. Klin Neuroradiologie 1998; 8: 99-107
(17) Kelly PJ: Stereotactic imaging, surgical planning and computer assisted volumetric resection of intracranial lesions. In: Advances and technical standards in neurosurgery. Symon L (ed) Springer New York, 1990; Vol 17: p 77-118
(18) Bellemann ME, Spitzer M, Brix G, Kammer T, Loose R, Schwartz A, Gückel F: Neurofunktionelle MR-Bildgebung höherer kognitiver Leistungen des menschlichen Gehirns. Radiologe 1995; 35: 272-282


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