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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Oktober 2016 Malignes Melanom – Langzeitergebnisse: Kombinierte MEK- und BRAF-Inhibition verlängert das Gesamtüberleben

Die multizentrische Dosis-Eskalationsstudie BRIM-7, eine Phase-Ib-Studie, zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib und dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib bei Melanom-Patienten mit der BRAF-Mutation V600 (1). Auf dem diesjährigen EADO-Kongress wurden nun die Langzeitergebnisse dieser Studie vorgestellt (2).
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Fachinformation

In einer erweiterten Follow-up-Studie wurden Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIC oder IV mit 60, 80 oder 100 mg Cobimetinib pro Tag und 720 oder 960 mg Vemurafenib 2x pro Tag (BID) behandelt. In der Expansionsphase wurde die Therapie mit 60 mg Cobimetinib und 720 oder 960 mg BID Vemurafenib fortgesetzt.

Die primären Studienendpunkte waren die maximal tolerierbare Dosis, dosislimitierende Toxizitäten, pharmakokinetische Eigenschaften und die Bestimmung der empfohlenen Dosis und des Verabreichungszeitplans. Die beste Gesamtansprechrate (best overall response rate; BORR), die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) waren sekundäre Endpunkte der Studie. 129 der teilnehmeden Patienten hatten keine Vorbehandlung mit BRAF-Inhibitoren (BRAFi-naiv) und 66 Patienten zeigten einen Progress unter Vemurafenib (Vem-PD). Zum Zeitpunkt des Daten-cut-offs der Langzeitstudie unterschied sich die BORR bei beiden Patientengruppen mit 87% bei BRAFi-naiven und 15% bei Vem-PD-Patienten nicht zu vorherigen Ergebnissen. Auch das mediane PFS unterschied sich nicht oder nur geringfügig von den Ergebnissen des vorherigen Daten-cut-offs: Bei BRAFi-naiven Patienten betrug das PFS 13,8 Monate (vorher 13,7 Monate) und bei Vem-PD-Patienten betrug es unverändert 2,8 Monate (Abb. 1). Das mediane OS, das bei BRAFi-naiven Patienten in bisherigen Auswertungen nicht evaluiert werden konnte, liegt bei 31,2 Monaten und bei Vem-PD-Patienten stieg es von 8,3 auf 8,5 Monate. Das Auftreten und die Schwere der Nebenwirkungen blieben in der Langzeitstudie stabil und das Sicherheitsprofil entsprach dem aus vorherigen Auswertungen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade in beiden Patientengruppen waren Akne-ähnlicher Hautausschlag, Diarrhoe, Fatigue, Photosensitivität und Leberenzymabnormalitäten. Symptomatische seröse Retinopathien, die bekanntlich in Verbindung mit MEK-Inhibition vorkommen, traten nicht wesentlich häufiger auf. Ein permanentes Absetzen der Medikamente aufgrund von Nebenwirkungen blieb in beiden Gruppen niedrig (8% BRAFi-naive und 2% Vem-PD-Patienten).
 

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) von Vem-PD und BRAFi-naiven Patienten (mod. nach (2)).
Abb. 1: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) von Vem-PD und BRAFi-naiven Patienten (mod. nach (2)).

Insgesamt zeigte Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib in der Langzeitbehandlung eine robuste Wirksamkeit bei BRAFi-naiven Patienten, bei annähernd gleichbleibendem Sicherheitsprofil. Das späte Eintreten einer kompletten Remission deutet auf die anhaltende Wirksamkeit der Inhibitoren während der Therapie hin.

ma

Literatur:

(1) Ribas A et al. Lancet Oncol. 2014; 15:954-65.
(2) Daud A et al. EADO 2016; P-048.


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