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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 1/4
CME – Pankreaskarzinom – Teil 3: Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem Pankreaskarzinom

T. Reißig, J. T. Siveke, Universitätsklinikum Essen.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.
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Fachinformation
Zum Artikel „CME – Pankreaskarzinom – Teil 3: Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem Pankreaskarzinom“ ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme (verfügbar bis zum 23.02.2021)
Lesen Sie dazu noch folgende Artikel:
„CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms und „CME – Pankreaskarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms“



Molekulare Signalwege und zielgerichtete Therapien
 
RAS-abhängige Signalwege
 
In den letzten Jahren wurden detaillierte Genomuntersuchungen mittels Exom-Sequenzierung durchgeführt, wodurch eine sehr genaue Charakterisierung der Genveränderungen im PDAC erfolgen konnte (exemplarisch (1)). In diesen durch verschiedene Konsortien durchgeführten Analysen an resezierten Pankreaskarzinomen zeigten sich hierbei sehr ähnliche Muster. Neben den in hoher Frequenz homogen vorliegenden genetischen Alterationen in den Genen KRAS, TP53, CDKN2A und SMAD4 zeigt sich gleichzeitig eine enorme inter-individuelle genomische Heterogenität bezüglich weiterer Genveränderungen. So wurden in einer Studie im Mittel 50-60 somatische Mutationen pro Tumor beschrieben, welche in 12 molekulare Schlüsselsignalwege eingruppiert werden können (Abb. 1).
 
Die mit über 90% für diese Erkrankung charakteristische onkogene Mutation im KRAS-Gen ist bisher nicht direkt therapeutisch angreifbar, da mutiertes KRAS bisher bis auf die im Pankreaskarzinom eher seltene G12C-Variante aufgrund der chemischen/sterischen Eigenschaften nicht selektiv inhibierbar (drugable) ist. Für die KRASG12C-Mutation konnte kürzlich ein Inhibitor entwickelt werden, der aktuell in einer Phase-I/II-Studie getestet wird (NCT03600883; auch in Deutschland rekrutierend).

Aktuelle Strategien, um andere KRAS-Mutationsvarianten zu inhibieren, basieren u.a. auf der Entwicklung von siRNAs, die z.B. im Rahmen einer Phase-II-Studie (siG12D) in Kombination mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel untersucht werden (NCT01676259).
 
Abb. 1: Molekulare Schlüsselsignalwege und Mutationen beim PDAC (mod. nach (2)).
Abb. 1: Molekulare Schlüsselsignalwege und Mutationen

 
 
 
Zahlreiche Ansätze in den letzten Jahren fokussierten auf der zielgerichteten Inhibition von RAS-abhängigen Signalwegen wie dem PI3K/AKT- und MAPK-Signalweg. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass praktisch alle bisherigen Studien zur Inhibition von RAS-abhängigen Signalwegen sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapeutika bisher enttäuschend verlaufen sind. Ein Problem ist hierbei möglicherweise die fehlende Selektion von Subgruppen in den Studien sowie die schnelle Entwicklung von Resistenzmechanismen, die allerdings aufgrund fehlender Untersuchungsmaterialien und wenig prädiktiver Modelle kaum untersucht ist. Obwohl der epidermale Wachstumsfaktor (EGFR) im Pankreaskarzinom häufig überexprimiert ist (ca. 80%), sind keine klinisch relevanten oder höherfrequenten Mutationen beschrieben, und eine Inhibition mit dem small molecule-Inhibitor Erlotinib zeigte in Kombination mit Gemcitabin einen nur marginalen Therapieeffekt, sodass sich diese Therapiestrategie klinisch nicht durchgesetzt hat (3). Ähnlich gibt es bisher keine überzeugenden Signale für eine Therapie mit gegen HER2 gerichteten Antikörpern.
 
Inwieweit Tumoren mit einem KRAS-Wildtyp-Status (KRAS-wt) auf diese Therapiestrategien ansprechen, ist prospektiv bisher nicht geklärt. Eine 2018 publizierte Studie mit insgesamt 17 KRAS-wt-Patienten konnte mittels Ganzgenom-Sequenzierung eine erhöhte Rate von Fusionen im NRG1-Gen identifizieren, die in 2 gezeigten Fällen auf eine Therapie mit dem Inhibitor der ErbB-Rezeptortyrosinkinasen Afatinib oder der Kombination aus Erlotinib/Pertuzumab, welche EGFR (Erlotinib) bzw. HER2 (Pertuzumab) hemmen, ansprachen (4). Diese Ergebnisse sollen nun im Rahmen einer prospektiven Studie ausgehend vom Deutschen Krebskonsortium (DKTK), die derzeit multizentrisch in Deutschland in Planung ist (NCT PMO-1604 Studie), in Tumoren mit NRG1-Rearrangement validiert werden. In einer internationalen Phase-I/II-Studie befindet sich ein bispezifischer Antikörper gegen HER2/HER3 (Zenocutuzumab) bei Tumoren mit NRG1-Fusionen in klinischer Erprobung (NCT02912949).
 
Insgesamt hat sich aufgrund des Fehlens größerer Subgruppen mit onkogenen Mutationen neben KRAS, der zahlreichen negativen Studienergebnisse sowie der zunehmenden Erkenntnis über verschiedene molekulare Subgruppen und die wichtige Rolle des Tumorstromas die klinische Studienaktivität in diesem Bereich zuletzt eher verringert.
 
Neben dem RAS/MAPK/PI3K-Signalweg werden allerdings weitere der in Abbildung 1 beschriebenen Schlüsselsignalwege verfolgt. Neben dem Notch-Signalweg, für den in Phase-II-Studien leider keine positiven Ergebnisse für die Inhibition von NOTCH2/3 (5) oder den Liganden DLL4 (6) beobachtet werden konnten, sind aktuell u.a. der JAK/STAT- und der WNT-Signalweg im Fokus.
 
 
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