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16. Februar 2016

Etablierte und neue Therapiemöglichkeiten Gastrointestinaler Stromatumore

I. A. Kerle, P. J. Jost, III. Medizinische Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie, München.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind Tumoren des Gastrointestinaltrakts mesenchymalen Ursprungs. Mit einer Inzidenz von etwa 1:100.000 Einwohnern pro Jahr in Europa zählen sie zu den seltenen Krebserkrankungen. In Deutschland beträgt die Inzidenz 800-1.200 Erstdiagnosen pro Jahr. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Charakteristisch für GIST sind Mutationen in den Genen KIT und PDGFRA. Die Wahl des Therapieprocedere ist von Tumorstadium, Lokalisation, Mitoseindex und Mutationsstatus abhängig. Im folgenden Artikel werden etablierte, neue und zukünftige Therapiemöglichkeiten für GIST vorgestellt.

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Endoskopische/Chirurgische Resektion

Alle Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) mit einer Größe über 2 cm sollten reseziert werden (1, 2). Die Resektion von Tumoren mit einem Durchmesser unter 2 cm ist umstritten und es existieren keine einheitlichen Guidelines zur Behandlung. Aufgrund ihrer meist niedrigen Wachstumsrate und ihres niedrigen Metastasierungspotentials werden sie bei fehlender Klinik hauptsächlich CT-morphologisch und endoskopisch verlaufskontrolliert (3). Ein Algorithmus zur operativen Vorgehensweise bei Tumoren unter 2 cm anhand endosonografischer Befunde wird teilweise für Tumorlokalisationen im Magen angewandt, ist jedoch bis dato nicht prospektiv validiert (Abb. 1) (4). 

Abb. 1: Algorithmus zur operativen Vorgehensweise bei Tumoren unter 2 cm, nach (4). EUS=Endoskopischer Ultraschall
Abb. 1: Algorithmus zur operativen Vorgehensweise bei Tumoren unter 2 cm, nach (4).

 

Die Durchführung einer präoperativen Biopsie ist im Falle eines hochgradigen GIST-Verdachts und bei operablem Patienten zu vernachlässigen. Im Falle eines metastasierten Erkrankungsstadiums oder bei Erwägung einer neoadjuvanten systemischen Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) aufgrund hoher Tumorlast ist diese jedoch indiziert. Eine endoskopische Resektion birgt aufgrund der submukosalen Tumorlage das Risiko, den Tumor nicht mit intakter Pseudokapsel zu resezieren (3), sodass die chirurgische Resektion meist die Behandlung der Wahl darstellt, wobei in erster Linie eine laparoskopische Vorgehensweise empfohlen wird (5-11). Aufgrund einer niedrigeren Lokalrezidivrate sollten segmentale Magen- und Darmresektionen einer peritumoralen Resektion vorgezogen werden (12). Eine umfangreiche Resektion von nicht betroffenem benachbarten Gewebe zeigt keinen zusätzlichen Vorteil, eine Routine-Lymphadenektomie ist nicht indiziert, da Lymphknotenmetastasen selten sind (13). Aufgrund des meist extraluminalen Tumorwachstums ist nur bei Vorkommen ausgeprägter Adhäsionen eine en-bloc-Resektion indiziert. 

Trotz erhöhter Lokalrezidivrate im Falle einer R1-Resektion sind die initiale Tumorgröße, -lokalisation und Mitoserate wichtige Faktoren zur Einschätzung des Rezidivrisikos (Miettinen-Klassifikation, Tab. 1). Eine Reexzision bzw. adjuvante TKI-Therapie ist im Einzelfall zu entscheiden (3). Aufgrund einer postoperativen Rezidivrate von rund 50% (14-19) ist beim Vorliegen eines GIST mit intermediärem oder hohem Risiko nach Miettinen eine adjuvante TKI-Therapie mit Imatinib indiziert (20). Dabei ist zu beachten, dass die Tumorgröße und Mitoserate, welche zur Risikostratifizierung benutzt werden, ebenfalls nur eine relative und nicht absolute Einschätzung des malignen Verhaltens erlauben.

Tab. 1: Miettinen-Kriterien zur Risikostratifizierung von Progress/Rezidiv in GIST, nach (19). HPFs=high power fields; LR=low risk, IR=intermediate risk, HR=high risk
Tab. 1: Miettinen-Kriterien zur Risikostratifizierung von Progress/Rezidiv in GIST, nach (19).

 

Adjuvante und neoadjuvante Imatinib-Therapie

Seit der Entdeckung der aktivierenden Mutationen im cKIT- und PDGFRA-Gen (ca. 85% bzw. 5-7% aller GIST) (19, 21, 22) im Jahr 1998 bzw. 2003 wurde die Behandlung von GIST-Erkrankungen revolutioniert, welche bis zu jenem Zeitpunkt nur aus operativer oder symptomatischer Therapie bestand. Der daraufhin begonnene Einsatz von TKI wie Imatinib verlängerte das mediane Überleben von ehemals 10-23 Monaten auf 60 Monate (23) und zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im postoperativen Setting (24, 25). Nach beeindruckenden Resultaten der ACOSOG Z9001-Studie, welche eine signifikante Reduktion der Rezidivrate nach 1-jähriger adjuvanter Imatinib-Therapie zeigen konnte, wurde dessen Einsatz für GIST mit einem Durchmesser über 3 cm im adjuvanten Setting etabliert (20). Die darauffolgende SSGXVIII-AIO-Studie zeigte eine signifikante Erhöhung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens unter einer 3-jährigen adjuvanten Imatinib-Behandlung (26).

Im Falle einer hohen Tumorlast oder grenzwertiger Resezierbarkeit ist der neoadjuvante Einsatz von Imatinib anzustreben, um eine mögliche Größenresektion mit folglich konservativerem operativen Vorgehen bzw. eine Resektion im Gesunden zu erwirken (27). Die neoadjuvante Therapie mit Imatinib erfolgt für 6-12 Monate, ihre Dauer wird bei Erreichen sinnvoller Resektabilität bzw. maximaler Tumorresponse individuell beendet. Letztere stellt sich im Median bereits nach 3,5 Monaten ein, nach 9-monatiger Behandlung zeigt sich selten ein zusätzliches Ansprechen (28). Dabei ist anzumerken, dass ein Ansprechen auf systemische Therapie bei GIST-Erkrankungen meist nicht durch Tumorgrößenreduktion, sondern vielmehr durch zystischen Tumorgewebeumbau und Abnahme der Tumorvaskularisierung gekennzeichnet ist (29). Dieser Umstand limitiert den Nutzen gängiger radiologischer Klassifikationssysteme wie der RECIST-Kriterien.

Eine neoadjuvante TKI-Therapie zieht eine adjuvante TKI-Therapie nach sich, wobei durch Beibehaltung der Einnahme desselben TKI in derselben Dosierung eine konsolidierende Wirkung und Verlängerung der progressionsfreien Zeit vor Resistenzentwicklung mit konsekutiv antizipatorischen Zweit- und Drittlinienversagen anzustreben versucht wird (30). Generell ist zu beachten, dass im Falle einer zuvor stattgefundenen Gastrektomie der Therapieeffekt durch eine verminderte Bioverfügbarkeit des TKI limitiert sein kann (31).

 

Therapie im metastasierten Stadium

Multimodaler Therapieansatz

Im metastasierten Stadium (meist hepatisch oder peritoneal) stellt die systemische TKI-Therapie die Erstlinienbehandlung dar (32-34). Diese Behandlung führt zu einer Kontrolle der Tumorlast, komplette Remissionen werden jedoch nur selten erzielt (35-37). Auch Biopsien von FDG-PET-negativen Tumorläsionen nach TKI-Therapie zeigen häufig vitales Tumorgewebe (37, 38). Die meisten Patienten mit initialem Ansprechen auf Imatinib entwickeln Resistenzen in Form von Entwicklung bzw. Selektionierung zusätzlicher mutierter cKIT-Subklone, sodass die mediane progressionsfreie Zeit etwa 2 Jahre umfasst (39). 

Die Ansprechraten der Zweitlinientherapie mit Sunitinib oder der Drittlinientherapie mit Regorafenib sind niedrig bzw. die Ansprechdauer meist kürzer, sodass im Einzelfall eine Metastasenresektion bei entsprechender Klinik (Dysphagie, (Sub-)Ileus oder Tumorblutungen) zu erwägen ist. Mangels randomisierter Studien ist es bislang nicht bestätigt, ob eine Metastasenresektion zum Zweck einer alleinigen Reduktion der Gesamttumorlast einen Überlebensvorteil darstellt. Retrospektive Auswertun-gen belegen jedoch eine langfristige Krankheitsstabilisierung und ein längeres Gesamtüberleben durch Metastasenresektion bei Patienten mit limitiertem metastasierten Krankheitsstadium (40-43). Eine Metastasenresektion stellt auch eine sinnvolle Option bei Patienten dar, welche eine Größenzunahme einer oder weniger isolierter Metastasen mit andernorts stabiler Krankheitssituation aufweisen. 

Auch die Durchführung einer additiven TKI-Therapie nach Metastasenresektion zeigt eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (44). Leider profitieren nur Patienten mit Ansprechen auf eine neoadjuvante TKI-Therapie in Form einer partiellen Remission, eines stabilen Krankheitsstadiums bzw. lediglich fokaler Progression von einer Metastasenresektion (41). Im Falle einer unresezierbaren hepatischen Metastasierung ist die Durchführung einer transarteriellen (Chemo-)Embolisation zu erwägen. Langzeiterfolge sind mangels spärlicher und teilweise aus der Ära vor systemischer TKI-Therapie stammender Daten jedoch schwer einzuschätzen (45-48). Der Benefit des Einsatzes von hepatischer Radiofrequenzablation ist aufgrund der kontroversen Datenlage in kleineren Studien bis dato ungeklärt (44).

 

Erstlinienbehandlung mit Imatinib

Da GIST bekannterweise eine niedrige Sensibilität gegenüber Chemotherapeutika besitzen, konnten durch die Identifikation aktivierender Mutationen in den Rezeptortyrosinkinasen cKIT und PDGFRA in über 90% aller GIST-Erkrankungen die zuvor stark limitierten Behandlungsmöglichkeiten in metastasierten bzw. nicht operablen Krankheitsstadien revolutioniert werden (20, 49). Der Prototyp-TKI Imatinib, welcher initial zur Behandlung der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) zugelassen wurde, zeigte rasche und hohe Ansprechraten bei fortgeschrittenen GIST-Erkrankungen (50-54). Durch Bindung an die ATP-Bindungsstelle, den Aktivierungsloop oder Verhinderung von Konformationsänderungen wird die Liganden-unabhängige Aktivierung der cKIT- und PDGFRA-Tyrosinkinasen und die damit verbundene Downstream-Aktivierung der MAPK- und PI3K-Signalkaskade unterbunden (55). Durch die Einführung von Imatinib konnte in Studien eine Steigerung des medianen Überlebens im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium von durchschnittlich 18 auf 57 Monate und eine geschätzte 10-Jahres-Überlebensrate von 22% erreicht werden (56, 57). Trotz großer Behandlungserfolge mit Imatinib in metastasierten und inoperablen Tumorstadien wird jedoch nur bei < 10% eine komplette Remission erreicht. Das mediane Zeitfenster bis zur Progression liegt durchschnittlich bei 2-3 Jahren (58, 59). 

Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines objektivierbaren Ansprechens liegt bei 4 Monaten, ein maximales Ansprechen kann nach 6 Monaten erreicht werden (28). Erste Staging-Bildgebungen werden meist nach 3 Monaten Behandlung durchgeführt. Aufgrund des unterschiedlichen Ansprechverhaltens der GIST-Tumoren in Form von Gewebsdichteabnahme und Verminderung der Vaskularisation ist eine CT-morphologisch detektierte Größenkonstanz im ersten Staging nach Therapiebeginn als ein Ansprechen auf die Imatinib-Therapie zu werten (40). Staging-Untersuchungen mittels PET-CT, welches einen Therapieeffekt durch verminderten Glucosestoffwechsel eindrücklicher zur Darstellung bringt (60-64), sind im täglichen klinischen Alltag aus ökonomischen Gründen nicht durchzusetzen. Mit Hilfe des Einsatzes von Kontrastmittel und Dichteberechnungen in Form von Hounsfield-Einheiten kann ein Therapieansprechen durch konventionelle CT-Untersuchungen ebenfalls zufriedenstellend visualisiert werden (65).

Die Dosierung von Imatinib beträgt 400 mg einmal täglich per os. Unterschiedliche Studien zeigten, dass nur Patienten mit einer aktivierenden cKIT-Mutation im Exon 9 von einer Dosiserhöhung auf 800 mg Imatinib täglich in Form von signifikanter Steigerung des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate, jedoch nicht des Gesamtüberlebens, profitieren (4, 66). Im Falle des Vorliegens einer Exon-9-Mutation ist eine Dosissteigerung bzw. eine Initiierung der Imatinib-Behandlung mit 800 mg empfohlen (1). 

Bezüglich der Imatinib-Therapie beim Vorliegen von Mutationen im PDGFRA-Gen zeigten sich in zahlreichen Studien sehr heterogene Ansprechraten von kompletten Remissionen bis zu primärem Therapieversagen (67-69). Für die PDGFRA-Mutation D842V, welche sich im Aktivierungsloop der Tyrosinkinase befindet, gilt eine primäre Imatinib-Resistenz als erwiesen, sodass allein für diese PDGFRA-Mutation eine Behandlung mit Imatinib kontraindiziert ist (70). 

Aufgrund rapider Tumorprogression bzw. hoher Rezidivraten sowie teils frustraner Wiederansprechraten bei Reexposition ist eine vorzeitige Beendigung der Behandlung mit Imatinib nicht zu empfehlen. Im Falle eines stabilen Krankheitsbildes unter Imatinib besteht die Indikation zu einer lebenslangen Einnahme bzw. bis zum Eintreten eines Therapieversagens. Eine Behandlung sollte nur im Falle signifikanter Nebenwirkungen pausiert oder beendet werden (71, 72). 

Imatinib wird generell gut vertragen und die meisten Nebenwirkungen überschreiten einen Common Toxicity Criteria (CTC)-Grad von 2 nicht, sodass in den meisten Fällen eine kontinuierliche Behandlung möglich ist. In vielen Fällen stellt sich eine Symptomreduktion bzw. -persistenz bei andauernder Behandlung ein (73). Unter den häufigsten Nebenwirkungen befinden sich Wassereinlagerungen (häufig in Form von periorbitalen Ödemen, seltener Aszites und Pleuraergüsse), abdominelle Beschwerden, Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Muskelkrämpfe und makulopapilläre Hautausschläge. Hämatotoxizität wie transiente (makrozytäre) Anämie wird bei erhöhter Dosierung beobachtet, die Entwicklung von Neutropenie ist jedoch selten (74). 

Im Falle des Vorliegens einer großen Tumormasse ist eine engmaschige Blutbildkontrolle in den ersten 4-8 Behandlungswochen aufgrund möglicher auftretender Tumorblutungen indiziert (3). Eine Höherdosierung von Imatinib führt in vielen Fällen zum häufigeren Auftreten von Nebenwirkungen (75).

Nach Tumorprogression unter 400 mg Imatinib kann im Einzelfall ein partielles Ansprechen bzw. Wiedererlangen einer stabilen Krankheitssituation mit möglicher Erhöhung des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens durch eine Dosiserhöhung auf 800 mg erlangt werden (23, 76). Eine Dosiserhöhung ist jedoch nur dann sinnvoll, wenn es sich nicht um einen rapiden Krankheitsprogress unter der niedrigeren Dosis handelt. 

 

Zweitlinienbehandlung mit Sunitinib

Nach aktueller Datenlage liegt der Grund für die Entwicklung einer sekundären Imatinib-Resistenz im Auftreten sekundärer cKIT-Mutationen, welche sich meist in der ATP-Bindungstasche der Rezeptortyrosinkinase (Exon 13 und 14) befinden (34). Zum aktuellen Zeitpunkt ist nicht vollständig geklärt, ob es sich dabei um eine Selektionierung bereits vorhandener Subklone oder um eine Neuentstehung dieser handelt (77-81).

Der Einsatz des TKIs Sunitinib ist als Zweitlinientherapie in der Behandlung Imatinib refraktärer, fortgeschrittener GIST zugelassen (24, 82, 83).

Dabei hat sich herausgestellt, dass GIST mit Mutationen in cKIT Exon 9, 13 und 14 sowie PGFRA und Wildtypformen eine höhere klinische Ansprechrate und höheres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben zeigen als solche mit einer aktivierenden Mutation im cKIT Exon 11 (34). Die Einnahme von Sunitinib erfolgt in Form von 50 mg p.o. täglich (Tag 1 bis 28, Wiederholung Tag 43) oder einer kontinuierlichen Einnahme von 37,5 mg pro Tag (24). Mögliche Nebenwirkungen einer Behandlung mit Sunitinib sind neben des bereits für Imatinib genannten Nebenwirkungsprofils die Entwicklung von Proteinurie, Myelosuppression, hypothyreotische Stoffwechsellage, Hypertension, Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und verzögerte Wundheilung (26, 84-87). In seltenen Fällen wurde eine Assoziation mit dem Auftreten thrombotischer Mikroangiopathien wie der thrombotisch thrombozytopenen Purpura (TTP) oder einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) beobachtet. Durch eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bzw. durch eine Dosisreduktion von 37,5 mg auf 25 mg täglich können viele behandlungsassoziierte Symptome verringert werden (88). 

 

Drittlinientherapie mit Regorafenib

50% aller Sekundärmutationen im cKIT-Gen betreffen Exon 17 und 18 im Aktivierungsloop der Tyrosinkinase. Bei Vorliegen dieser Mutationen hat sich eine Behandlung mit Sunitinib als ineffektiv erwiesen (82, 89). In den USA und in der Europäischen Union ist seit Anfang 2013 bzw. Juli 2014 der Multi-Tyrosinkinaseinhibitor Regorafenib als Drittlinientherapie für metastasierte, nicht resektable GIST-Erkrankungen nach Therapieversagen von Imatinib und Sunitinib zugelassen (90). In einer Placebo-kontrollierten Studie konnte ein Vorteil im progressionsfreien Überleben von ca. 5 Monaten mit Regorafenib erreicht werden, darüber hinaus scheint eine Steigerung des Gesamtüberlebens möglich (91). Eine weitere Studie zeigt ein progressionsfreies Überleben von 10 Monaten unter Drittlinientherapie mit Regorafenib (92). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hypertension, Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhoe (91). 

 

Therapieansätze mit anderen TKI

Laut einzelner Berichte konnte der zur Behandlung der CML zugelassene TKI Nilotinib einen Behandlungsbenefit bei Imatinib-refraktären GIST-Erkrankungen zeigen (93-95). Seine Wirkung in Imatinib- und Sunitinib-refraktären Fällen ist jedoch umstritten (96-98).

Für viele weitere TKI wie Sorafenib, Dasatinib, Ponatinib, Crenolanib, Motesanib und Linsitinib gibt es zum aktuellen Zeitpunkt zu wenige Daten, um eine validierte Aussage über einen Therapieeffekt treffen zu können (99-106). Die Testung des TKI Masitinib ist Gegenstand aktuell laufender Studien (AB04030- und AB 11002-Studie).

 

Mögliche Imatinib-Reexposition

Zur Inhibition verbliebener Imatinib-sensitiver Subklone ist eine Reexposition von Imatinib nach Therapieversagen von Imatinib und Sunitinib zu diskutieren und zeigte im Rahmen einer Studie eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und eine Progressionskontrolle (107). Da von einer simultanen, ungehemmten Vermehrung der Imatinib-resistenten Subklone unter Imatinib-Reexposition auszugehen ist, sind Langzeiteffekte dieser Behandlungsstrategie jedoch sehr unwahrscheinlich.

 

 

Dr. med. Philipp J. Jost

PD Dr. med. Philipp J. Jost

III. Medizinische Klinik
für Hämatologie und internistische Onkologie
Klinikum rechts der Isar, 
Technische Universität München
Ismaninger Str. 22
81675 München

Tel.: 089/4140 5941
Fax: 089/4140 4879
E-Mail: philipp.jost@lrz.tu-muenchen.de

Dr. med. Irina A. Kerle

Dr. med. Irina A. Kerle

III. Medizinische Klinik
für Hämatologie und internistische Onkologie
Klinikum rechts der Isar 
Technische Universität München
Ismaninger Str. 22
81675 München

Tel.: 089/4140 9444
E-Mail: irina.kerle@tum.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



I. A. Kerle, P. J. Jost, III. Medizinische Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie, Klinikum rechts der Isar, München.

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. With an incidence of 1:100,000 citizens per year in Europe it is considered to be a rare tumor entity. Characteristic features of these tumors are mutations in the genes of KIT or PDGFRA. The choice of therapy is dependent on tumor stage, localization, mitotic index and mutational status. In the following article established, new and future therapy principles are presented. 



Keywords: gastrointestinal stromal tumors, GIST, KIT, PDGFRA, tyrosine kinase inibitors

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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