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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Juni 2016

Therapie-Outcome optimieren

Strategien für die Primärtherapie des Multiplen Myeloms mit Bortezomib

Obwohl das Multiple Myelom (MM) zum heutigen Zeitpunkt noch als unheilbar gilt, ist man „auf einem guten Weg“, mit modernen Therapeutika den Krankheitsverlauf zu stabilisieren, berichtete Prof. Jens Hillengaß, Heidelberg, bei einer Pressekonferenz von Janssen in Neuss. Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib hat dabei seinen festen Platz in der Myelom-Therapie gefunden, betonte PD Dr. Martin Kropff, Münster.

Proteasom-Inhibition – ein wirksames Therapieprinzip

Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (Velcade®) greift reversibel in die Stoffwechselwege der Myelomzellen ein, was letztlich zur Apoptose führt. Bortezomib ist seit über zehn Jahren in der Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen und deckt ein breites Einsatzspektrum über alle Therapiestadien* hinweg ab (1). Umfangreiche Erfahrungen aus dem Praxisalltag belegen die Wirksamkeit von Bortezomib besonders in der Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) bei erwachsenen Patienten mit unbehandeltem Multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind, berichtete Hillengaß.


Tiefe der Remission entscheidend für Therapieerfolg

Ein wesentlicher Faktor für den Therapieerfolg ist laut Kropff die Remissionstiefe (2). Das Erreichen einer kompletten Remission (CR) unter Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) kann entscheidend für die Prognose sein, erläuterte Kropff. Daten der VISTA-Studie zeigen eine CR bei 30% der Patienten unter Primärtherapie mit VMP (3). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug für Patienten, die eine CR erreichten, 24 Monate im VMP-Arm gegenüber 12,8 Monaten im MP-Arm.

Für den Patienten sind therapiefreie Intervalle sehr wichtig, erläuterte Kropff (4). Unter VMP erreichten die MM-Patienten gemäß den Ergebnissen des 5-Jahres-Follow-ups der VISTA-Studie eine Verdopplung der therapiefreien Zeit (TFZ) von median 9,1 Monaten unter MP auf beachtliche 19,4 Monate unter VMP (5). Nach einer retrospektiven Subgruppenanalyse erhöhte sich bei Patienten, die eine CR erreichten, die TFZ sogar auf 29 Monate (Abb. 1) (6). Die Bedeutung für den Patienten – ein immenser Gewinn an Lebensqualität – könne man nicht hoch genug einschätzen, betonte Kropff.
 
Abb. 1: Retrospektive Subgruppenanalyse der VISTA-Studie: Therapiefreie Zeit (TFZ) in Abhängigkeit der Qualität des Ansprechens (mod. nach (4)).
 Abb. 1: Retrospektive Subgruppenanalyse der VISTA-Studie.


Nachhaltiger Überlebensvorteil mit VMP in der Primärtherapie

Unter der Primärtherapie mit VMP wurden auch die Therapieziele – ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) sowie ein längeres Gesamtüberleben (OS) – erreicht, berichtete Hillengaß. In der 5-Jahres-Nachbeobachtung der Zulassungsstudie VISTA betrug das mediane OS bei Patienten, die eine Kombination aus Bortezomib, Melphalan und Prednison erhalten hatten, 56,4 Monate vs. 43,1 Monate bei Patienten, die nur mit Melphalan und Prednison behandelt wurden (HR=0,695; p<0,001) (5). Entscheidend ist hier der frühe Einsatz von Bortezomib in der Primärtherapie; der signifikante Überlebensvorteil kann nicht durch eine spätere Verabreichung von Bortezomib aufgeholt werden, erläuterte Hillengaß (5, 7).


Anzahl der Bortezomib-Gaben und Therapie-Outcome

Laut einer retrospektiven Subgruppenanalyse der VISTA-Studie kann die Anzahl der gegebenen Bortezomib-Dosen das Therapie-Outcome hinsichtlich des Gesamtüberlebens der Myelom-Patienten positiv beeinflussen, berichtete Kropff. Patienten, die eine Therapie mit ≥ 39 mg/m2 und damit mit bis zu 52 Bortezomib-Gaben in einer Dosis von 1,3 mg/m2 erhielten, was einer kumulativen Dosis von bis zu 67,6 mg/m2 Bortezomib entspricht, überlebten median 20,1 Monate länger als Patienten, die eine niedrigere kumulative Dosis (Gruppensplit bei ≥ 39 mg/m2 vs. < 39 mg/m2) bekamen (66,3 Monate vs. 46,2 Monate; HR=0,533; p<0,0001, Abb. 2). Auch zeigten Patienten, die nach einer CR mit VMP weiterbehandelt wurden und mindestens 2 weitere Zyklen erhielten, einen Trend zu einem verlängerten OS von median 64,6 Monaten verglichen mit Patienten, die weniger als 2 weitere Zyklen erhielten (55,5 Monate, n.s., p=0,25) (8).
 
Abb. 2: Gesamtüberleben in der VISTA-Studie in Abhängigkeit von der kumulierten Bortezomib-Dosis (mod. nach (8)).
Abb. 2: Gesamtüberleben in der VISTA-Studie in Abhängigkeit von der kumulierten Bortezomib-Dosis (mod. nach (8)).


VMP Firstline: Flexibilität für die Rezidivtherapie

„Gutes für später aufheben“ ist oft Patientenmeinung, wenn die Therapieentscheidung bei der Behandlung des Multiplen Myeloms ansteht, bemerkte Hillengaß. Oft wird schon bei der Primärtherapie erwogen, welche Optionen noch für die Rezidivtherapie vorhanden sind (4). Dabei ist es nicht zwingend notwendig, Therapieschemata zu verändern, wenn eine Behandlung schon in der Firstline mit dem bewährten Trio Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) erfolgreich war, gab Hillengaß zu bedenken. In der 3-Jahres-Follow-up-Analyse der VISTA-Studie wurde bei VMP-vorbehandelten Patienten unter Bortezomib-Folgetherapie ein Ansprechen von 41% erreicht (7). Dass ein Retreatment mit Bortezomib auch noch in späteren Therapielinien helfen kann, dafür lieferte eine retrospektive Studie mit 60 stark vorbehandelten Patienten Hinweise: Die Ansprechrate lag hier bei Patienten, die bereits eine Rezidivtherapie mit Bortezomib erhalten hatten, bei 63,3%, bei Patienten, die eine CR unter Bortezomib erreicht hatten (n=8), sogar bei 75% (9).


Bortezomib-basierte Induktionstherapie

Als „Goldstandard“ vor einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) bezeichnete Hillengaß eine Bortezomib-basierte Induktionstherapie. Mit einer VTD-Induktion lassen sich höhere komplette Remissionsraten als unter TD (Thalidomid, Dexamethason) (35% vs. 14%, p=0,001) erzielen (10). In der PETHEMA/GEM-Studie verbesserte sich das PFS nach einem medianen Follow-up von 35,2 Monaten mit VTD signifikant gegenüber Thalidomid und Dexamethason (TD) (56,2 vs. 28,2 Monate; p=0,01). Auch die höheren Ansprechraten (CR/nCR) überzeugten nach der Induktionstherapie, laut Hillengaß, mit Bortezomib und Dexamethason (VD) im Vergleich zum Therapieregime mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason (VAD) (CR/nCR 14,8% vs. 6,4%; p=0,004) (11). Ebenso erhöhte sich das Gesamtansprechen (ORR) signifikant (p<0,001).


Gute Verträglichkeit dank s.c.-Gabe

Bortezomib kann intravenös oder subkutan verabreicht werden, wobei die s.c.-Applikation für den Patienten komfortabler und deutlich besser verträglich ist, ohne dass Einbußen bei der Wirksamkeit entstehen (12). Unter anderem wird die Rate peripherer Neuropathien deutlich verringert. Damit ist Bortezomib auch eine gute Option für ältere, unfitte Patienten. Einer Subgruppenanalyse der VISTA-Studie mit Patienten ab 75 Jahren zufolge erreichten diese Patienten zu 26% eine CR unter VMP firstline (13). Bortezomib-haltige Therapien sind heute in der MM-Behandlung ein fester Bestandteil. Davon können auch Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion und fortgeschrittener Niereninsuffizienz sowie mehrfach Vorbehandelte profitieren, erklärten die Experten abschließend.


Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH


* Velcade® ist als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem Multiplen Myelom, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind. In Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. In Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid für die Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind.
(ghk)
Therapieoutcome optimieren: Strategien bei der Myelomtherapie mit Velcade®, 04.05.2016, Neuss
Literatur:
(1) Aktuelle Velcade®-Fachinformation.
(2) Paiva B et al. Blood 2015;14;125(20): 3059-68.
(3) San Miguel JF et al. NEJM 2008;359:906-17.
(4) Mühlbacher AC et al. GMS Psycho-Social-Medicine 2008; Vol. 5, ISSN 1860-5214).
(5) San Miguel JF et al. J Clin Oncol 2013;31:448-55.
(6) Harousseau JL et al. Blood 2010;116:3743-50.
(7) Mateos MV et al. J Clin Oncol 2010;28:2259-66.
(8) Mateos MV et al. Am J Hematol 2015;90:314-19.
(9) Hrusovsky I et al. Oncology 2010;79:247-51.
(10) Rosiñol L et al. Blood 2012;120:1589-96.
(11) Harousseau JL et al. J Clin Oncol 2010; 28:4621-29.
(12) Moreau P et al. Lancet Oncol 2011;12(5): 431-40.
(13) Kropff M et al. XII International Myeloma Workshop 2009; Poster #084.
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