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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2011

Immuntherapie bringt signifikanten Überlebensvorteil beim fortgeschrittenen Melanom

Nach rund 30 Jahren der Stagnation kommt die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms erstmals einen großen Schritt voran. So ist es jetzt möglich, mit dem innovativen Immuntherapeutikum Ipilimumab einen signifikanten Zugewinn in puncto Gesamtüberleben zu erzielen, wie eine randomisierte und doppelblinde Phase-III-Studie klar unter Beweis stellte. Aufgrund der überzeugenden Resultate – die Überlebenszeit kann sich in Jahren bemessen – wurde Ipilimumab im Juli 2011 von der Europäischen Kommission zur Zweitlinientherapie bereits vorbehandelter erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom zugelassen. Diese neue Form der immuno-onkologischen Therapie wirkt indirekt auf das maligne Melanom ein, indem sie das Immunsystem stimuliert und dessen Fähigkeit stärkt, Tumorzellen zu identifizieren und ihnen den Garaus zu machen.
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Bis zu 18.000 Menschen erkranken hierzulande jährlich neu am malignen Melanom, der aggressivsten Form des Hautkrebses überhaupt. Das sind deutlich mehr, als bislang angenommen wurde. Im Stadium IV, das durch Metastasen gekennzeichnet ist, kommen drei von vier Patienten innerhalb eines Jahres ad exitum. Liegen Fernmetastasen vor, ist mit einer Überlebenszeit von nur 9 bis 12 Monaten zu rechnen. Trotz der desolaten Situation ist mitunter Langzeitüberleben oder sogar Heilung möglich. Doch welche Patienten das betrifft, kann nicht vorausgesagt werden, bedauerte Professor Axel Hauschild, Kiel.

Weil das maligne Melanom immer häufiger auftritt und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist, verfolgen Onkologen jetzt auch immunologische Therapieansätze. So hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass das Melanom ein gutes Ziel für eine T-Zell-basierte Immuntherapie darstellt. Der komplett humanisierte monoklonale Antikörper Ipilimumab (Yervoy®) ist das erste in der Onkologie zugelassene Immuntherapeutikum, welches das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) blockiert. CTLA-4 fungiert als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung. Ipilimumab besitzt die Eigenschaft, an CTLA-4 zu binden und die Interaktion mit seinen Liganden zu blockieren, erläuterte Professor Andreas Mackensen, Erlangen. Es ließ sich nachweisen, dass die CTLA-4-Blockade die Aktivierung und Proliferation der T-Zellen verstärkt. Es wird vermutet, dass es sich um einen indirekten Wirkmechanismus handelt, bei dem Antitumor-Immunantworten möglicherweise durch T-Zellen vermittelt werden.

Zweijahres-Überlebensrate von 24% erreicht

Welcher klinische Nutzen von dem immunologischen Therapieansatz zu erwarten ist, wurde in der für die Zulassung von Ipilimumab relevanten Phase-III-Studie MDX010-20 überprüft (N Engl J Med 2010; 363: 711-723). Teilnehmer waren 676 systemisch vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem, also nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Zur Induktionstherapie bekamen 137 Patienten Ipilimumab (3 mg/kg i.v. über 90 min) plus ein Placebo des Glykoprotein-100-Peptid-Impfstoffs (GP100). 136 Patienten erhielten GP100 plus ein Ipilimumab-Placebo. Bei 403 Teilnehmern wurde die Kombination aus Ipilimumab plus GP100 eingesetzt.

Die Patienten mit der Kombinationstherapie erreichten eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 10 Monaten. Unter der GP100-Monotherapie betrug diese Zeitspanne lediglich 6,4 Monate. Daraus resultiert eine Senkung des Mortalitätsrisikos um 32%. Unter Ipilimumab-Monotherapie betrug das mediane Gesamtüberleben 10,1 Monate. Gegenüber der GP100-Monotherapie errechnet sich daraus eine relative Risikoreduktion um 34%. Zwischen den Ipilimumab-Gruppen konnte keine Differenz hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit konstatiert werden. Die Nachbeobachtung erstreckte sich über 55 Monate. Die Raten des Gesamtüberlebens erreichten nach 12 Monaten 43,6% unter Ipilimumab plus GP100, 45,6% unter Ipilimumab-Monotherapie und 25,3% unter GP100-Monotherapie. Nach 18 Monaten betrugen die Raten 30%, 33,2% und 16,3% sowie nach 24 Monaten 21,6%, 23,5% und 13,7%. Generell gilt, dass die klinische Wirksamkeit der Immuntherapie relativ langsam einsetzt, betonte Hauschild.

Divertikulitis als Kontraindikation

Bei rund 80% der Patienten fanden sich Nebenwirkungen, die in aller Regel immunvermittelt waren. So kann es beispielsweise infolge einer Autoimmun-Kolitis zur Darmperforation kommen. Daher ist eine Divertikulitis in der Anamnese eine absolute Kontraindikation für Ipilimumab. Die meisten unerwünschten Wirkungen fanden sich an der Haut sowie im Gastrointestinaltrakt und waren leicht bis mäßig ausgeprägt. Von den 14 Medikamenten-assoziierten Todesfällen stand die Hälfte in Zusammenhang mit immunvermittelten Nebenwirkungen. Todesfälle außerhalb der Zulassungsstudie wurden bislang nicht beobachtet.

kbf

Fachpressekonferenz „Yervoy®: Eine neue Zeit für Patienten mit metastasiertem Melanom“, Berlin, 31. August 2011; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, München
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