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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. März 2005 Therapie des Multiplen Myeloms

R. Fenk, R. Haas, G. Kobbe, Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie,Universitätsklinikum Düsseldorf.

Das Multiple Myelom gehört zu den häufigsten hämatologischen Neoplasien. Durch den Einsatz der Hochdosistherapie (HDT) mit autologer Stammzelltransplantation (SZT) konnte das Gesamtüberleben der Patienten im Vergleich zu einer Behandlung mit konventioneller Chemotherapie verlängert werden. Die HDT stellt damit bei Patienten bis 65 Jahre den „Goldstandard“ der Primärtherapie dar. Neue Methoden der allogenen SZT eröffnen für einen Teil der Patienten eine experimentelle Behandlungsalternative, bei der immunologische Effektorzellen des Spenders über den „Transplantat-gegen-Myelom“-Effekt Tumorzellen eliminieren. Neben den verbesserten Möglichkeiten der Transplantation haben neue Substanzen, wie Thalidomid oder Bortezomib, zu einer Verbesserung der Therapieergebnisse geführt. Zudem ist die supportive Therapie für das Wohlbefinden der Patienten von Bedeutung.
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Diagnose des Multiplen Myeloms
Beim Multiplen Myelom (MM) handelt es sich um eine maligne B-Zellerkrankung, die durch eine monoklonale Expansion von Plasmazellen im Knochenmark, dem Auftreten von Paraprotein im Serum und / oder Urin sowie dem Vorhandensein von Osteolysen des Skelettsystems gekennzeichnet ist. Knochenschmerzen, pathologische Frakturen und Anämiesymptome stellen neben schweren bakteriellen Infektionen die häufigsten Initialsymptome dar.

Diagnostische Maßnahmen
Zur Basisdiagnostik beim Verdacht auf das Vorliegen eines MM gehören die Knochenmarksuntersuchung, die Labordiagnostik sowie eine Röntgenuntersuchung des Skelettsystems. Bei der Knochenmarkdiagnostik ist neben der histologischen Abschätzung des Infiltrationsgrades eine zytogenetische Untersuchung notwendig. Zur Labordiagnostik im peripheren Blut gehören die Serumelektrophorese (M-Gradient), die quantitative Bestimmung der freien Leichtketten und der Immunglobuline, die Immunfixation im Serum sowie Blutbild, Kalzium, Kreatinin, Albumin und Gesamteiweiß. Daneben sollte im 24-Stunden-Urin eine Kreatinin-Clearance, eine quantitative Bestimmung der Protein- und Leichtkettenausscheidung sowie eine Immunfixation durchgeführt werden. Röntgenuntersuchungen des Skelettsystems nach dem Pariser Schema (Schädel, Achsenskelett, Becken, Rippenthoraces, Humeri und Femura beidseits) schließen die diagnostischen Maßnahmen ab. Eine Kernspintomographie der Wirbelsäule ist bei unauffälligem konventionellem Röntgenbild und begleitenden Schmerzen indiziert.

Diagnosesicherung und Nomenklatur
Die Diagnose eines MM kann gestellt werden, wenn die in Tabelle 1 genannten Kriterien vorliegen. Von den symptomatischen Formen ist das asymptomatische Myelom (smouldering oder indolent myeloma) abzugrenzen, bei dem nur eine geringe Knochenmarkinfiltration ohne weitere Organmanifestationen vorliegt (Tabelle 2). Bei diesen Patienten sollte wie bei einem MM Stadium I verfahren werden. Zudem ist eine klare Abgrenzung von der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) notwendig (Tabelle 2) [1]. Bei der MGUS handelt es sich um eine benigne Erkrankung ohne Notwendigkeit zur Therapie, es besteht jedoch ein kumulatives Risiko von 1% pro Jahr für das Entstehen einer malignen Erkrankung. Darüber hinaus sollte vom MM sprachlich das solitäre Plasmozytom abgegrenzt werden, bei dem ein solitärer Plasmazelltumor ohne Systemerkrankung vorliegt. 0

Stadieneinteilung und Prognosefaktoren
Die am weitesten verbreitete Stadieneinteilung des MM erfolgt nach Salmon und Durie (Tabelle 3). Diese prognostische Stadieneinteilung ermöglicht die Feststellung einer Therapienotwendigkeit. Während im Stadium I bei Fehlen von weiteren Risikofaktoren eine abwartende Haltung mit monatlichen Verlaufskontrollen eingenommen werden kann, stellt ein Stadium II / III eine Therapieindikation dar. Eine andere Stadieneinteilung der South West Oncology Group (SWOG) verwendet die Parameter beta2-Mikroglobulin und Albumin zur Abschätzung der Prognose [2]. Beide Systeme verwenden Parameter zur Abschätzung der Tumormenge. Einen weiteren prognostischen Parameter stellt die konventionelle zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks dar. Diese dient nicht zur Abschätzung der Menge an Tumorzellen, sondern zur Abschätzung der Tumorbiologie. Der Nachweis von chromosomalen Aberrationen bei der ex vivo Diagnostik ist ein Hinweis auf ein Wachstum der Myelomzellen unabhängig vom Knochenmarkstroma und damit eine aggressive Verlaufsform der Erkrankung [3]. Mit dem Einsatz neuer molekularbiologischer Methoden entstehen zudem neue Prognosefaktoren wie z.B. Genexpressionsmuster oder die quantitative Bestimmung der minimalen Resterkrankung mit Hilfe der Immunglobulinschwerketten-PCR [4]. 1

Konventionelle Chemotherapie
Patienten mit MM können mit Hilfe konventioneller Chemotherapie nicht geheilt werden. Das mediane Überleben dieser Patienten beträgt etwa 3 Jahre [5]. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass der Einsatz konventioneller Kombinations-Chemotherapien gegenüber der klassischen Behandlung nach dem Alexanian-Schema mit Melphalan und Prednison im Hinblick auf das Gesamtüberleben der Patienten keinen Vorteil bringt [5]. Die Gesamtprognose der mit konventioneller Chemotherapie behandelten Patienten hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht geändert [6].

Hochdosistherapie und autologe Blutstammzelltransplantation
In den frühen 80er Jahren konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass mit Hilfe einer dosiseskalierten Chemotherapie mit myeloablativer Wirkung und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (SZT) eine Verbesserung der Ansprechraten und des Gesamtverlaufes der Erkrankung erzielt werden konnte. Seitdem wurde die Hochdosistherapie (HDT) bei Patienten mit MM immer häufiger eingesetzt. Im Jahre 2001 wurden in Europa ca. 4000 autologe SZT bei Patienten mit MM durchgeführt. Dies entspricht einem Viertel aller in diesem Jahr wegen einer malignen Erkrankung durchgeführten SZT. Die therapieassoziierte Mortalität (TRM) dieser Behandlung liegt heutzutage bei weniger als 3% und entspricht damit der TRM einer konventionellen chemotherapeutischen Behandlung [3]. 2

Hochdosistherapie versus konventionelle Chemotherapie
Zwei prospektiv randomisierte Studien [7;8] konnten zeigen, dass die HDT der Behandlung mit konventioneller Chemotherapie in der Primärbehandlung von Patienten mit MM überlegen ist. Die Patienten in der HDT-Gruppe erreichten eine höhere Rate an kompletten und sehr guten partiellen Remissionen (40% versus 10%) im Vergleich zu den Patienten, die mit konventioneller Chemotherapie behandelt wurden. Das progressionsfreie Überleben war bei den Patienten, die eine HDT erhielten, im Median um 10 Monate und das Gesamtüberleben im Median um 13 Monate verlängert. Obwohl die HDT keine kurative Therapieoption darstellt, ist sie als der „Goldstandard“ der Primärtherapie bei Patienten bis 65 Jahre anzusehen.

Hochdosistherapie bei Risikopatienten
Die HDT ist jedoch auch bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren und bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion durchführbar.
Es konnte gezeigt werden, dass die Ansprechraten einer HDT bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, sich nicht von denen bei einem jüngeren Patientenkollektiv unterscheiden. Die TRM ist jedoch mit 8-16% erhöht. Eine randomisierte italienische Studie konnte zudem zeigen, dass zwei Zyklen einer mittleren Melphalan-Dosierung von 100 mg/qm und autologer SZT bei Patienten bis 75 Jahre einer konventionellen Chemotherapie überlegen waren [9].
Patienten mit MM und Nierenfunktionsstörung haben eine schlechtere Prognose. Daher sollten diese Patienten trotz erhöhter TRM (5-29%) schnell behandelt werden. Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die nicht an therapieassoziierten Komplikationen der HDT versterben, haben eine vergleichbare Prognose wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. In einer aktuellen Arbeit [10] konnte gezeigt werden, dass sich bei etwa einem Viertel der Patienten die Nierenfunktionsstörung nach HDT verbessert. Eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung kann sich bei etwa 30% der Patienten zurückbilden, wenn eine HDT innerhalb von 6 Monaten durchgeführt wird.

Wahl der Induktionstherapie
Bei der Induktionstherapie vor der HDT sind alkylierende Substanzen zu vermeiden, da sie aufgrund ihrer Stammzelltoxizität den Erfolg der Stammzellsammlung beinträchtigen. Eine häufige Verwendung findet das VAD-Schema (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason). Da in der Thalidomid-Ära die kumultative Neurotoxizität eine zunehmende Rolle spielt, ist beim Einsatz von Vincristin Nutzen und Risiko genau abzuschätzen. Eine Induktionsbehandlung mit Steroiden als Monosubstanz ist möglich. Ferner kann Thalidomid im Rahmen der Induktionsbehandlung eingesetzt werden. Dies scheint aber mit einer erhöhten Rate an thromboembolischen Komplikationen verbunden zu sein [11].

Konditionierung und Stammzellaufbereitung
Zur Mobilisierung der Stammzellen in das periphere Blut wird zumeist eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid unter Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) verabreicht. Der Einsatz von PEG-Filgastrim ermöglicht es mit einer einmaligen Applikation patientenfreundlich eine ausreichende Stammzellmenge zu gewinnen [12].
Lange Zeit galt die Kombinationstherapie aus Melphalan (140 mg/qm) und einer Ganzkörperbestrahlung als Standardkonditionierung vor autologer SZT. Aufgrund einer niedrigeren Toxizität und einem längeren Gesamtüberleben bei gleichen Ansprechraten gilt heutzutage eine Konditionierung mit einer Melphalan-Monotherapie (200 mg/qm) als „Goldstandard“ [3].
Die Vorstellung, durch eine in vitro Aufbereitung des autologen Stammzelltransplantats die im Transplantat vorhandenen Tumorzellen zu entfernen und dadurch die Prognose der transplantierten Patienten zu verbessern, hat sich nicht bewahrheitet. Drei randomisierte Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von CD34+ selektionierten Stammzelltransplantaten keinen Überlebensvorteil für die Patienten erbrachte.


Einfach- versus Tandem-Hochdosistherapie
Barlogie et al. [3] setzten als erste im Rahmen des einarmigen „Total Therapy“-Protokolls eine sogenannte autologe Tandem-SZT in der Primärtherapie von Patienten mit MM ein. Die Rate an kompletten Remissionen konnte dadurch gesteigert werden, die TRM stieg jedoch von 1% nach der ersten auf 7% nach der zweiten HDT. Bisher zeigte sich nur in einer randomisierten Studie [13] ein signifikanter Überlebensvorteil für die zweimal transplantierten Patienten mit einem im Median um 10 Monate verlängerten Gesamtüberleben. Dies galt insbesondere für die Patienten, die nicht mindestens eine sehr gute partielle Remission nach der ersten HDT erreicht hatten. Die Auswertung von vier weiteren randomisierten Studien konnte bei kurzer Nachbeobachtungszeit bisher keinen Überlebensvorteil der Tandem-HDT zeigen. Eine Tandem-SZT kann daher gegenwärtig nicht generell empfohlen werden.
Ein alternatives Konzept sieht die Durchführung einer zweiten HDT als Rezidivtherapie zum Zeitpunkt eines Krankheitsprogresses vor. Dies kommt insbesondere bei Patienten in Betracht, die nach der ersten HDT eine lange andauernde Remission erzielt hatten. Daher erscheint es ratsam, genug Stammzellen für mindestens zwei autologe SZT zu sammeln.

Erhaltungstherapie
Die Standarderhaltungstherapie nach HDT besteht aus der subkutanen Applikation von Interferon alpha. Meta-Analysen haben allerdings gezeigt, dass mit Interferon nur ein geringer Überlebensvorteil erzielt werden konnte [14]. Alternativen sind daher gefragt. Der Einsatz von Steroiden, Thalidomid, Bortezomib, Kombinationschemotherapien oder Idiotyp-Vakzinen mit dendritischen Zellen wird derzeit in klinischen Studien überprüft.

Allogene Blutstammzelltransplantation
Mit Hilfe der HDT und der autologen SZT konnte bisher kein Plateau in den Überlebenskurven der Patienten erreicht werden. Ursächlich dafür sind residuale Tumorzellen im Körper des Patienten, die zum Rezidiv oder Progress der Erkrankung führen können. Die SZT von allogenen Stammzellen eines gesunden Spenders ermöglicht es, dass immunologische Effektorzellen des Spenders in Form einer „Transplantat-gegen-Myelom“-Reaktion Tumorzellen zerstören.

Konventionelle allogene Blutstammzelltransplantation
Durch den Einsatz der allogenen SZT nach myeloablativer Konditionierung konnte die Zahl der kompletten Remissionen erhöht und sogar molekulare Remissionen erreicht werden. Diese molekularen Remissionen können über viele Jahre anhalten, wenngleich immer wieder Rezidive beobachtet wurden. Eine hohe TRM mit 30-50% aufgrund einer „Transplantat-gegen-Wirt“-Erkrankung („graft-versus-host disease“ GvHD) oder durch Infektionen führte dazu, dass der allogenen SZT nach myeloablativer Konditionierung derzeit eine untergeordnete Bedeutung zukommt.

Allogene Stammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung
Eine Weiterentwicklung des Konzeptes der allogenen SZT stellt die allogene SZT mit dosisreduzierter Konditionierung dar [15]. Bei dieser Form der SZT wird nach einer gering dosierten Chemotherapie mit lediglich immunsuppressiver Wirkung das allogene Stammzelltransplantat infundiert. Daraus resultiert eine Koexistenz von Spender- und Empfänger-Hämatopoese, ein sogenannter gemischter Chimärismus. Erst in der Folge kommt es zu einer immunologischen Dominanz der Spender-Hämatopoese und einem kompletten Spender-Chimärismus. Mit der allogenen SZT mit dosisreduzierter Konditionierung konnte bei schwer vorbehandelten Patienten mit zum Teil refraktärer Erkrankung eine hohe Rate an Remissionen erreicht werden. Die Frühletalität nach SZT konnte mit diesem Konditionierungsregime im Vergleich zur konventionellen allogenen SZT erniedrigt werden, aber die TRM bei schwer vortherapierten Patienten nach einem Jahr post transplantationem betrug weiterhin 30% [3]. Die Erfahrungen verschiedener Gruppen zeigen, dass Patienten mit multiplen Vortherapien und einer refraktären Erkrankung nicht von dieser Therapieoption profitierten, während bei Patienten in einer frühen Erkrankungsphase durch dieses Verfahren gute Ergebnisse erzielt werden konnten. In dieser Situation beträgt die TRM etwa 15%. Die allogene SZT mit dosisreduzierter Konditionierung wird deshalb heute innerhalb von Studien nach erfolgter HDT und autologer SZT als experimentelle Konsolidierungstherapie eingesetzt. Bei welcher Patientengruppe dieses Auto-Allo-Konzept in der Primärtherapie die besten Behandlungserfolge erbringt, muss aber noch weiter untersucht werden.

Neue Substanzen
Neue Medikamente können nicht nur Tumorzellen zerstören, sondern blockieren insbesondere notwendige Versorgungs- und Kommunikationswege in der Umgebung der Tumorzellen im Knochenmark. Bekannteste Vertreter dieser als immunmodulatorische Substanzen bezeichneten Medikamente sind das Thalidomid und sein Nachfolgepräparat Revimid. Daneben eröffnet der kürzlich zugelassene Proteasom-Inhibitor Bortezomib neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit MM, die mindestens zwei vorangegangene Therapien durchlaufen haben und bei denen während der letzten Behandlung eine Krankheitsprogression zu beobachten war. 3

Thalidomid
Thalidomid ist der älteste Vertreter dieser neuen Substanzen. Thalidomid wird seit Jahren bei Patienten mit MM erfolgreich eingesetzt. Bei vorbehandelten Patienten mit refraktärer und / oder progredienter Erkrankung werden in etwa 30% der Fälle komplette und partielle Remissionen erreicht [3]. Durch die Kombination mit Dexamethason kann die Rate der Remissionen auf 60% erhöht werden und eine Kombination mit Chemotherapie kann in über 80% der Fälle bei schwer vorbehandelten Patienten ein Ansprechen erreichen [16]. Hauptnebenwirkungen des Thalidomids sind neben der teratogenen Wirkung Müdigkeit, Obstipation, periphere Neuropathie und thromboembolische Komplikationen. Die Gefahr von thromboembolischen Ereignissen scheint bei einer Kombination mit Zytostatika sowie bei einer großen Menge an Tumorzellen besonders erhöht zu sein [11]. Eine prophylaktische Behandlung mit niedermolekularem Heparin sollte daher in diesen Situationen erwogen werden.
Eine optimale Dosierungsempfehlung kann derzeit nicht gegeben werden. Es gibt Hinweise auf eine Dosis-Wirkungsbeziehung sowie Berichte über gute Behandlungserfolge bei niedrigen Dosierungen. In gleicher Weise ist nicht endgültig geklärt, welche Patienten von einer Monotherapie und welche Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren. Für das Kollektiv der Patienten mit erstem unbehandelten Rezidiv nach HDT konnte gezeigt werden, dass eine Thalidomid-Monotherapie mit Erfolg durchgeführt werden konnte, wenn drei günstige Prognosefaktoren vorlagen: ein normaler Karyotyp, ein normales CRP sowie eine über 12 Monate andauernde Remission nach vorangegangener HDT [17]. Subgruppen-Analysen von weiteren Patientenkollektiven sind notwendig, um die individuellen Therapieempfehlungen weiter zu verbessern.

CC-5013 (Revimid)
Unter den immunmodulatorischen Substanzen steht CC-5013 kurz vor der Zulassung. Das Thalidomid-Nachfolgepräparat zeigte in vitro eine bessere Wirkung als Thalidomid und konnte in einer Phase-II-Studie bei einem Patientenkollektiv mit intensiv vorbehandelten Patienten und ungünstigen Risikofaktoren bei etwa einem Drittel der Patienten Remissionen erzielen. Hauptnebenwirkungen waren eine Myelotoxizität mit Thrombozyten < 50/nl (18%) und Neutrophilen < 1/nl (28%). Die für Thalidomid typischen Nebenwirkungen Müdigkeit, Obstipation und Polyneuropathie traten nicht verstärkt auf [18]. Weitere Erkenntnisse wird eine Interimsanalyse der aktuellen Zulassungsstudie bringen, die zur Zeit durchgeführt wird.

Bortezomib
Eine weitere neue Substanz, die 2004 für die Drittlinien-Therapie von Patienten mit MM zugelassen wurde, ist das Bortezomib. Der Einsatz von Bortezomib ermöglichte bei schwer vorbehandelten Patienten (im Median 6 Vortherapien, 83% Thalidomid-Vortherapie, 64% SZT) in etwa 30% der Fälle das Erreichen von kompletten oder partiellen Remissionen. Die Überlebensdauer war dabei höher als für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet wurde. Durch Addition von Dexamethason konnte zudem bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf die Bortezomib-Monotherapie eine Verbesserung des Ansprechens erzielt werden [19]. Die Wirkung trat unabhängig von der Art und Anzahl der Vortherapien sowie dem Vorliegen von ungünstigen Prognosefaktoren, wie der Chromosom 13 Deletion, auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Symptome. Grad 3 Nebenwirkungen waren hauptsächlich Fatigue (12%), Polyneuropathie (12%) und Thrombozytopenie (28%) [19]. In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 669 intensiv vorbehandelten Patienten konnte bei einer Zwischenanalyse eine signifikante Verbesserung der ereignisfreien Zeit durch die Therapie mit Bortezomib gegenüber Dexamethason erreicht werden (6,2 versus 3,6 Monate), das 1-Jahresüberleben war signifikant um 30% verbessert [20]. Aufgrund der Überlegenheit von Bortezomib wurde den Patienten im Dexamethason-Arm daher angeboten, die Therapie mit Bortezomib fortzusetzen. Derzeit wird der Einsatz von Bortezomib in Kombination mit anderen Substanzen getestet.

Supportive Therapie
Neben der kausalen Chemo- und Immuntherapie haben supportive Maßnahmen eine große Bedeutung zur Vermeidung der Entwicklung von Komplikationen und zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Schmerzen und pathologische Frakturen aufgrund von Osteolysen können durch den Einsatz der Strahlentherapie oder mit einer chirurgischen Intervention behandelt werden. Hier kommen unter anderem die Vertebroplastik mit Zementfüllung eines komprimierten Wirbelkörpers oder die Kyphoplastik mit Wirbelrekonstruktion unter Zuhilfenahme eines Ballonkatheters zum Einsatz.
Intravenöse Bisphosphonate sollten in monatlichen Abständen gegeben werden, um über eine Osteoklastenhemmung Skelettkomplikationen zu vermindern. Die prophylaktische Gabe wird auch beim Fehlen von Osteolysen empfohlen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Infusionszeit verlängert und das Lösungsvolumen erhöht werden. Eine erhöhte Inzidenz von Osteonekrosen des Kieferknochens wurde jüngst in Zusammenhang mit Bisphosphonat-Infusionen beobachtet, ein Kausalzusammenhang konnte bisher jedoch nicht gezeigt werden.
Bei Patienten, die nach erfolgreicher Behandlung in Remission weiterhin eine Anämie aufweisen, kann rekombinantes humanes Erythropoetin eingesetzt und so die Lebensqualität verbessert werden.
Eine Schmerztherapie ist bei vielen Patienten aufgrund der ossären Komplikationen erforderlich. Nichtsteroidale Antiphlogistika sollten aufgrund der durch die Grunderkrankung gefährdeten Nierenfunktion nicht gegeben werden und Opioide bei der Behandlung vorgezogen werden.
Infektionen sollten frühzeitig mit Breitband-Antibiotika behandelt werden, da Infektionen zu den Haupttodesursachen bei Patienten mit MM gehören.

Zusammenfassung
Die HDT mit autologer SZT stellt einen wesentlichen Fortschritt in der Behandlung von Patienten mit MM dar. Immuntherapeutische Ansätze wie die allogenen SZT mit dosisreduzierter Konditionierung können möglicherweise zu einer weiteren Verbesserung des Therapieerfolges beitragen. Die Entdeckung neuer Substanzen, mit neuen auf die Knochenmarkumgebung ausgerichteten Wirkmechanismen, hat zudem wirkungsvolle Behandlungsmöglichkeiten für die Rezidivtherapie eröffnet. Zukünftige Studien werden zeigen, welche Kombinationen und welche zeitliche Reihenfolge der genannten Therapiemöglichkeiten die Prognose der Patienten mit MM weiter verbessern können.
4

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