Chancen und Herausforderungen der Präzisionsonkologie am Beispiel des fortgeschrittenen NSCLC aus Patientensicht

Die Zahl der erfolgreich zielgerichtet Behandelten steigt Jahr für Jahr. Insgesamt überleben diese Patient:innen jetzt deutlich länger als unter früheren Therapien (insbesondere Chemotherapien). Immer mehr Menschen bleiben mit metastasiertem Lungenkrebs mehr als 10 Jahre am Leben, und das mit einer guten Lebensqualität – ein riesiger Erfolg der genomischen Medizin. Die beiden Autorinnen kommen als Patientinnen mit fortgeschrittenem NSCLC und unter zielgerichteter Therapie mittlerweile zusammen auf über 16 Jahre. Dieser Satz allein fasst die beachtlichen Fortschritte in der Therapie des fortgeschrittenen NSCLC recht gut zusammen.

Weiterhin werden auf fast jedem Krebskongress neue Studiendaten präsentiert, es kommen immer neue Medikamente hinzu, die die Prognose weiter verbessern, und zielgerichtete Therapien rücken in frühe Stadien vor. Basis all dessen ist die genomische Lungenkrebsmedizin mit ihrer umfassenden molekularen Diagnostik und dem Verständnis, dass viele verschiedene Treibermutationen ein Lungenkarzinom auslösen können und dass eine medikamentöse Therapie nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip den Krebs gezielt in Schach halten kann. Wenngleich auch Patient:innen mit der gleichen Mutation oft große Unterschiede im progressionsfreien Überleben (PFS) und im Gesamtüberleben (OS) zeigen, bedingt durch eine große und im Verlauf der Therapie oft zunehmende genetische Heterogenität der Tumoren, sind auch hier von der Präzisionsonkologie weitere Verbesserungen im Verständnis und in der Therapie in den nächsten Jahren zu erwarten.

„Selten“ ist das neue „normal“

Präzisionsonkologie ist für die Pati­ent:innen ein Segen, aber auch für die Ärzt:innen, die ihren Lungenkrebs-Patient:innen wirkungsvolle Therapien mit meist beherrschbarem Nebenwirkungsprofil anbieten können. Dieser Fortschritt zieht aber eine weitere Konsequenz nach sich: je präziser und personalisierter die Therapie, desto kleiner, zwangsläufig, die Patientengruppen.

Nicht nur die therapierbaren Treibermutationen lassen das Kuchendiagramm (Abb. 1) in viele onkogene Subgruppen aufsplitten, sondern auch die Subgruppen selbst sind in weitere Untervarianten unterteilbar und teilweise unterschiedlich zu behandeln.
 

Abb. 1: Die Abschnitte im Kuchendiagramm fächern immer weiter auf. Ein großer Abschnitt fällt auf die jahrzehntelang als „undrugable“ geltende KRAS-Mutation. Was nicht zu sehen ist: Auch die Abschnitte selbst unterteilen sich weiter. Für KRAS z.B. steht nicht nur eine zugelassene Therapie zur Verfügung (Sotarasib/Lumakras^®), sondern es befinden sich weitere GTPase-Inhibitoren (auch für andere Typen der KRAS-Varianten wie G12C, G12V oder G12D) in der klinischen Entwicklung, darunter auch Kombinationstherapien. Quelle: nNGM, Stand 2022/2023.

Hinzu kommt, dass sich bei Progress unterschiedliche Resistenzmutationen ausbilden. Diese können im günstigsten Fall entweder erneut mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation (im Falle einer On-target-Mutation) adressiert werden oder im Falle einer neu aufgetretenen Ko-Mutation (Off-target-Resistenzmechanismus) wie z.B. einer Amplifikation des MET-Gens bei EGFR- oder ALK-mutiertem Lungenkarzinom, mit einem zweiten TKI in Kombination mit dem ersten. Gemäß Leitlinienempfehlung sollte deshalb bei jedem Progress die molekulare Zusammensetzung des Tumors anhand einer Rebiopsie oder eventuell einer Liquid Biopsy neu ermittelt werden.

Chancen der Präzisionsonkologie für Patient:innen

Aus dieser Entwicklung ergeben sich Chancen für die Patient:innen, an jedem kritischen Punkt in ihrem Krankheitsverlauf, bei Erstdiagnose oder Progress, eine für sie passende Therapie zu erhalten, die auf den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen basiert.

Viele Patient:innen haben durch die Präzisionsonkologie und moderne Medikamente die Möglichkeit, weitestgehend normal weiterleben zu können. Sie sind auf deutlich weniger medizinische Unterstützung angewiesen, wie z.B. weniger stationäre Klinikaufenthalte, die das Gesundheitssystem zusätzlich belasten würden. Betroffene sind in der Lage, weiter am Leben teilzuhaben: als Mutter, Vater, Wähler:in, Konsument:in, Arbeitnehmer:in und Steuerzahler:in.

Viele Menschen engagieren sich zudem ehrenamtlich in der Selbsthilfe und in Patientennetzwerken. Sie bilden eine immer größer werdende Patientengruppe. Dadurch tragen diese Patient:innen zur Sichtbarkeit einer Erkrankung bei, über die, im Vergleich zu anderen Tumorentitäten, bislang nur wenig öffentlich gesprochen wurde. Durch die, teils auch internationale Vernetzung untereinander sowie mit forschenden Institutionen, bauen sie Patientennetzwerke und Wissen auf über Nebenwirkungen, Therapieansätze und -verläufe.

Patienten-Organisationen können so aktiv dazu beitragen, dass Lungenkrebs-Pa­tient:innen über die Bedeutung einer umfassenden qualitätsgesicherten molekularen Diagnostik, die Möglichkeiten personalisierter Lungenkrebs-Therapien und die Zugangswege zu den besten pathologischen und onkologischen Expert:innen informiert sind. Die ausführliche und verständliche Aufklärung der Betroffenen mit einem Management ihrer Erwartungen ist besonders wichtig. Dies umfasst eine Beratung über die möglichen Folgen einer umfassenden genomischen Analyse (Chancen und Grenzen derzeitiger Diagnosemethoden, ggf. Möglichkeit von Zufallsbefunden/Keimbahnbefunden), Informationen über die klinischen Implikationen genomischer Tests (Therapieoptionen mit ihren Chancen und Risiken, Umgang mit Nebenwirkungen, richtiges Verhalten bei Progress, potenzielle Folgetherapien/Therapiestrategien, ggf. aussichtsreiche klinische Studien), einen Vertrauensaufbau angesichts des begrenzten Wissens über neuartige Therapieverfahren/Ansätze, den Umgang mit veränderten Patienten-Bedürfnissen und -Verhalten, die Kommunikation mit sehr gut informierten (teilweise kritischen) Patient:innen und die Betreuung von (personalisiert behandelten) Langzeitüberlebenden. Wichtig ist die gemeinsame Entscheidung über das weitere Vorgehen.

Ein weiterer Aspekt ist das Engagement als Patientenvertreter im Gesundheitssystem. Hier findet gerade ein Paradigmenwechsel statt. Die regelmäßige Beteiligung von Patient:innen in Versorgung und Forschung ist aus Patientensicht ein längst überfälliger Schritt. Durch das verlängerte Überleben haben Lungenkrebs-Patient:innen nun eine Chance, die Stimme von Lungenkrebs-Betroffenen in spezifische Projekte und Forschungsthemen einzubringen. Durch das Einbringen dieser Perspektive erwächst viel konstruktiver Austausch. Von diesem Wissenstransfer profitieren Patient:innen wie Ärzt:innen und das System insgesamt.

Hinzu kommt, dass Patient:innen bzw. Patientenvertreter Ärzt:innen und Forscher:innen aktiv unterstützen können. Patientenorganisationen können Forschenden z.B. bei der Studienrekrutierung behilflich sein oder Daten für eine zentrale Datenbank oder mutationsspezifische Register zur Verfügung stellen. Eine weitere Möglichkeit wäre beispielsweise, innerhalb einer Organisation und über Patientennetzwerke hinweg andere Patient:innen dazu aufzurufen, Biopsiegewebe für die Forschung zu spenden oder direkte Patientenerfahrungen einzubringen (Umfragen oder Patient Reported Outcome). Patientenvertreter können sich auch für qualitätssichernde Netzwerkstrukturen, eine bessere Datennutzung und weniger Bürokratie einsetzen.

Herausforderungen der Präzisionsonkologie aus Patientensicht

Immer präzisere auf immer kleinere Patientenkollektive zugeschnittene Behandlungskonzepte bringen klassische randomisierte klinische Studien an die Grenzen der Umsetzbarkeit während angemessener Zeiträume und erfordern neue, flexiblere Studien­konzepte und auch die Nutzung von versorgungsnahen Daten zur Evidenzgenerierung.

Bei „nicht-belegtem Zusatznutzen“ einer neuen Therapie (jüngstes Beispiel Capmatinib) sollte zur Vermeidung von Marktrücknahmen nach Kompromissen gesucht werden. Ein Beispiel dafür könnte ein fortgesetzter zeitlich befristeter Einsatz des Medikamentes sein, der nur an onkologischen Spitzenzentren durchgeführt wird mit dem Ziel, die Studiendaten durch eine Sammlung aussagefähiger versorgungsnaher Daten bezüglich Wirksamkeit und Toxizität zu ergänzen. Aus Patientensicht wäre dies ein sehr wünschenswerter Schritt, denn durch Marktrücknahmen wird der Zugang zu potenziell überlebenswichtigen Medikamenten in Deutschland erheblich erschwert. Bevor ein solches Medikament überhaupt (meist zu höheren Kosten) importiert werden kann, müssen sich Patient:innen individuell um eine Kostenübernahme seitens ihrer Krankenkassen bemühen. Bei Tumorprogress führt dies oftmals zu einer erheblichen Gefährdung des/der Erkrankten, regelmäßig aber zu unnötigen Belastungen. Auch ein Therapiewechsel ist mit Unsicherheiten verbunden. Eine Versorgung muss sichergestellt sein, auch wenn „nur“ eine kleine Patientengruppe mit hohem medizinischen Bedarf davon profitiert. „Nur“, weil durch die Individualisierung der Therapie durch die molekulare Diagnostik zwangsläufig kleinere Patientengruppen entstehen. Deshalb ist es auch perspektivisch wichtig, fest gefügte Strukturen zu überdenken und nach neuen Wegen und Kompromissen zu suchen, da sich durch die Präzisionsonkologie die Krebstherapien verändern, nicht nur beim Lungenkarzinom, sondern auch bei anderen Entitäten.

Ebenso würde die Anerkennung kleiner genomisch definierter Subgruppen als Rare Disease die Zulassung und Nutzenbewertung neuer Therapien vereinfachen und den Patient:innen helfen, leichter und früher überlebenswichtige Medikamente zu erhalten.

Aus Patientensicht sollte auch eine Diskussion über Endpunkte geführt werden. Für Patient:innen sind neben dem OS auch weitere, früher messbare Endpunkte wie das PFS relevant, ebenso die „Lebensqualität“, da das Überleben durch neue Therapiekonzepte immer weiter verlängert wird. Ein konkretes Beispiel für den sehr weitgefächerten Begriff Lebensqualität wäre das Nichtauftreten bzw. verzögerte Auftreten von Hirnmetastasen, da diese für Patient:innen zu einer besonderen Einschränkung der Lebensqualität führen und eine Ganzhirnbestrahlung oft mit erheblichen kognitiven Schäden einhergeht.

Eine große Herausforderung besteht auch darin, die Diagnostik für alle Patient:innen nutzbar zu machen. Voraussetzung für den Einsatz von Präzisionsmedizin ist eine umfassende, technisch aufwendige molekulare Diagnostik, vor allem mittels Next Generation Sequencing (NGS). Um aus den Diagnostikbefunden gute Therapiestrategien abzuleiten, ist ein enger Austausch zwischen Onkolog:innen und Patholog:innen erforderlich. Hilfreich sind Molekulare Tumorboards als Expertengremien. Die benötigte Expertise ist überwiegend an großen Universitätskliniken vorhanden – die Mehrzahl der Patient:innen wird aber in nicht universitären Krankenhäusern oder in Praxen behandelt. Deshalb sollten alle Patient:innen einen Anspruch auf Behandlung in qualitätsgesicherten Strukturen erhalten, in denen idealerweise sämtliche Beteiligte digital vernetzt zusammenarbeiten.

Dies ist essenziell, damit den Patient:innen in Bezug auf eine breite Versorgung mit den besten Medikamenten keine Steine in den Weg gelegt werden, die diesen Innovationstransfer ausbremsen. Denn wenn dieser Transfer gelingt, ermöglicht die Präzisionsmedizin innerhalb qualitätsgesicherter Netzwerkstrukturen einen messbaren Überlebensvorteil für Patient:innen. So hat sich durch die vernetzte personalisierte Versorgung von Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC im Rahmen des nationalen Netzwerk Genomische Medizin (nNGM) Lungenkrebs die Überlebensrate der behandelten Patient:innen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe sig­nifikant verbessert. Dies zeigte eine vom AOK-Bundesverband geförderte Evaluationsstudie der Universitätsmedizin Greifswald und der Universitätsklinik Köln. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „The Lancet Regional Health – Europe“ veröffentlicht (1). Demnach wurde bei einer Behandlung im nNGM ein medianes Überleben von 10,5 Monaten erreicht, während es in der Kontrollgruppe aus der Regelversorgung lediglich 8,7 Monate waren. Dabei muss man berücksichtigen, dass sich die Differenz von 1,8 Monaten auf die gesamte untersuchte Kohorte bezog, d.h. Patient:innen mit und ohne Treibermutation. Der Effekt trat vor allem durch häufigeres Testen und häufigeren Einsatz personalisierter Therapien auf und war bei den Patient:innen mit Mutationen (zum Zeitpunkt der Analyse nur ca. 25%) so stark, dass er die gesamte Kohorte „mitzog“. So lebten bei den personalisiert behandelten Patient:innen nach einem Jahr noch ca. 80%, bei den nicht personalisiert behandelten nur noch 45%. In Anbetracht der Zunahme an bekannten therapierelevanten Mutationen kann man also davon ausgehen, dass der Effekt noch deutlich größer wird.

Leider erhält beim Lungenkarzinom ein erheblicher Teil der Patient:innen, für die zielgerichtete Therapien in Frage kommen, diese gar nicht. Seit Jahren ist zu beobachten, dass die Testraten an eine unsichtbare Barriere stoßen und über eine Größenordnung von 80% für die häufigen Mutationen (EGFR, ALK, ROS1) nicht wesentlich hinauskommen. Bei den selteneren Mutationen liegt die Testrate noch deutlich darunter. Es gibt eine erhebliche Lücke zwischen dem Potenzial für zielgerichtete Therapien und der tatsächlichen Anwendung. Allein das führt jedes Jahr zum unnötigen Verlust vieler Tausend Lebensjahre. Um wenigstens 90% zu erreichen, wäre eine Voraussetzung, dass das nNGM zur Regelversorgung wird und jede Patientin/jeder Patient ein Anrecht auf die Teilnahme am nNGM hat. Bei einer so tödlichen und komplexen Erkrankung gehören molekulare Diagnostik und Therapieempfehlungen in die Hände von Expert:innen innerhalb qualitätsgesicherter Versorgungsstrukturen.

Für die Forschung ist ebenfalls der Aufbau von zentralen hochwertigen Datenbanken zur Analyse von Daten aus Diagnostik und Therapie essenziell, um den Erkenntnisstand voranzutreiben und die Behandlungsmöglichkeiten weiter zu verbessern. In diesem Zusammenhang sind aus Patientensicht berechtigte Datenschutzanforderungen mit dem ebenfalls berechtigten Interesse von Krebspatient:innen an einer effektiven Datennutzung auszugleichen.

Fazit

Wir brauchen im deutschen Gesundheitssystem eine nachhaltige Verankerung qualitätssichernder Strukturen wie dem nNGM Lungenkrebs zur umfassenden molekularen Diagnostik aller geeigneten Patient:innen, zur Optimierung und Steuerung von personalisierten Therapien und zur Etablierung zentraler Register mit hochwertigen Daten aus Diagnostik und Behandlung für Forschung und Versorgung.


Es besteht kein Interessenkonflikt.
  Literatur:(1) Kästner A, Kron A, van den Berg N et al. Evaluation of the effectiveness of a nationwide precision medicine program for patients with advanced non-small cell lung cancer in Germany: a historical cohort analysis. Lancet Reg Health Eur 2023;36:100788.