Aktuelles | Beiträge ab Seite 288

Welche Gemeinsamkeiten haben das Pankreaskarzinom und das NSCLC? Beide Entitäten sind aufgrund ihrer Komplexität und Aggressivität in fortgeschrittenen Stadien belastende und schwer behandelbare Erkrankungen mit einer schlechten Prognose. Auch ist es nicht ungewöhnlich, dass sich Patienten mit einer der beiden Erkrankungen bei der falschen medizinischen Fachdisziplin vorstellen – z.B. der Patient mit Peritonealkarzinose, der wegen Aszites zum Gastroenterologen zur Abklärung kommt und bei dem ein Bronchialkarzinom diagnostiziert wird, oder der Patient mit Pankreaskarzinom und einer pulmonalen Metastase, der zuerst beim Pneumologen vorstellig wird.

Das Pankreaskarzinom ist eine sehr komplexe Erkrankung, doch moderne Diagnosemethoden „enttarnen“ es nach und nach, was künftig möglicherweise neue therapeutische Ansatzpunkte eröffnet. Inzwischen stehen für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom effektive, remissionsinduzierende Firstline-Therapiekonzepte zur Verfügung, aus denen sich nun Zweit- und Drittlinientherapien ableiten lassen. Einen Therapiealgorithmus, der sich daraus ergeben kann, stellte Prof. Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, vor. Obwohl die Patienten im klinischen Alltag deutlich älter und komorbider sind, erreichen sie das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben aus randomisierten klinischen Studien, zeigt das Tumorregister Pankreaskarzinom, das Dr. Norbert Marschner aus Freiburg vorstellte. Für das lokalisierte Pankreaskarzinom ist die chirurgische Therapie das einzige kurative Verfahren, doch nur 10-15% der Patienten sind primär resektabel, wobei es erhebliche Fortschritte in der operativen Therapie gibt. Deshalb müssen nach Auffassung von Prof. Dr. Volker Kunzmann, Würzburg, neue Therapiestrategien zum Zug kommen. Eine dieser Strategien, die aktuell intensiv erforscht wird, ist die perioperative Behandlung der Patienten mit lokalisiertem Pankreaskarzinom.

Im Gegensatz zum Pankreaskarzinom sind die bekannten molekularen Veränderungen beim NSCLC bereits klinisch relevant. Es gibt verschiedene (Target-)Therapiestrategien, weshalb die molekulare Differenzierung einen sehr hohen Stellenwert einnimmt. In der Zweitlinientherapie ist die Immuntherapie inzwischen Standard, bei Patienten mit einer hohen Expression des Markers PD-L1 wird sie auch in der Erstlinientherapie Einzug halten. Für die Mehrzahl der Patienten bleibt jedoch die Chemotherapie Standard und ist eine wichtige Säule für zukünftige Kombinationstherapien.

Ein neues Wirkprinzip für Medikamente gegen das metastasierte Mammakarzinom: Palbociclib (Ibrance®) ist der erste zugelassene Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der CDK4/6-Inhibitoren. Nun müssen bisherige Therapiestrategien überdacht werden.

Einige der auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vorgestellten Daten können dazu beitragen, die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zu erleichtern. Dieses Resümee zog Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, im Rahmen eines Fachpresse-Workshops der POMME-med GmbH.

Hochrisikopatienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) hatten bislang eine schlechte Prognose, weil sie kaum auf die Chemoimmuntherapie ansprechen. Wenn die Therapie unverträglich war und/oder die neueren Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wirkungslos blieben, fehlten bislang weitere erfolgversprechende Therapien. Für diese Patienten stellt Venetoclax (Venclyxto^®) ab sofort eine Therapieoption mit einem neuen Wirkansatz dar.

Bei jeder Zellteilung schrumpfen die Telomere an den Enden der Chromosomen. Das Enzym Telomerase verlängert sie wieder. Bislang wurde die Telomerase vor allem mit der Zellalterung in Verbindung gebracht: Sind die Telomere vollständig aufgebraucht, stirbt die Zelle. Doch auch Tumorzellen können eine erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen. Erste Untersuchungen am Menschen lassen hoffen, dass die Inhibition der Telomerase mit beispielsweise Imetelstat ein neues Target in der Krebstherapie darstellen könnte.

Die Prognose bei AML-Patienten ist sehr heterogen. Um das Therapieansprechen einschätzen zu können, ist die morphologische Untersuchung oft nicht sensitiv und spezifisch genug. Präziser ist die Bestimmung der Minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease): Typische genetische Veränderungen können mit Hilfe von PCR-Amplifikationen aufgespürt und leukämieassoziierte Phänotypen (Abb. 1) mittels Durchflusszytometrie ermittelt werden. Auch das next generation sequencing (NGS), das laut Prof. Dr. Gert Ossenkoppele, Amsterdam, immer genauer wird, könnte sich in Zukunft für die MRD-Bestimmung eignen.

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung des Immunsystems. Einige Patienten werden geheilt – ist die Krankheit dann „verschwunden“ oder kontrolliert das Immunsystem die Resterkrankung? Die fundamentale Frage, so Dr. Gail Roboz, New York, USA, lautet: Wo befindet sich das Target?

Bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) sind Mutationen im Gen für den FLT3-Rezeptor sehr häufig und oft mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der mutierte FLT3-Rezeptor ist ein wichtiges Target für den oralen Kinasehemmer Midostaurin, der in Kombination mit Chemotherapie das rezidivfreie und Gesamtüberleben von AML-Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation signifikant verlängert verglichen mit der alleinigen Chemotherapie. Besonders ausgeprägt ist der Effekt auf das Überleben bei Patienten, die Midostaurin in der Induktions- und Konsolidierungsphase erhalten haben und in erster Komplettremission allogen stammzelltransplantiert wurden.

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DMMTi) können immuninhibitorische Signale hochregulieren. Prof. Dr. Kirsten Grønbæk, Kopenhagen, Dänemark, konnte nachweisen, dass Patienten mit einer PD-1-Hochregulation schlechter auf DMMTi ansprechen, so dass die Rationale für die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren gegeben ist. Außerdem, so Grønbæk, kann möglicherweise die Addition von Vitamin C die Effektivität der DMMTi noch verstärken.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.

Als onkolytische Viren werden Viren bezeichnet, die Tumorzellen infizieren und lysieren, eine spezifische Immunantwort hervorrufen oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einbringen. Die Virotherapie soll dabei gut verträglich sein und keine schweren Nebenwirkungen bei den Patienten hervorrufen. Derzeit wird viel auf diesem Gebiet geforscht und einige vielversprechende Kandidaten befinden sich in klinischen Studien. Ein erster Vertreter dieser Klasse – Talimogen laherparepvec (T-VEC) – wurde in der EU im Dezember 2015 bereits zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms zugelassen. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Ulrich Lauer, Tübingen, dem Leiter der Virotherapie-Studie mit GL-ONC1 (ein onkolytisches Vaccinia-Virus), dessen Wirksamkeit bei Peritonealkarzinosen getestet wird, über den derzeitigen Stand des Wissens bezüglich dieser möglichen neuen Säule der Tumortherapie.

Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.

Das Magenkarzinom ist weltweit der fünfthäufigste maligne Tumor mit deutlichen geographischen Unterschieden in der Inzidenz. In den westlichen Industrienationen ist die Prognose oft ungünstig, da auf Grund fehlender Vorsorgeprogramme die Karzinome meistens erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Magenkarzinome sind überwiegend Adenokarzinome und werden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in das tubuläre, papilläre, muzinöse, gering kohäsive (einschließlich des Siegelringzellkarzinoms) Karzinom sowie den Mischtyp unterteilt. Das Karzinom mit lymphoidem Stroma und das hepatoid differenzierte Adenokarzinom zählen zu den selteneren Varianten. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Studien veröffentlicht, die verschiedene molekulare Klassifikationen des Magenkarzinoms vorschlugen. Die methodisch umfassendsten Studien unterschieden vier molekulare Subtypen: das chromosomal instabile, das genomisch stabile, das Epstein-Barr-Virus-positive und das mikrosatelliteninstabile Magenkarzinom. Während das genomisch stabile, das Epstein-Barr-Virus-positive und das mikrosatelliteninstabile Magenkarzinom noch relativ gut voneinander abgegrenzt werden können, umfasst das chromosomal instabile Magenkarzinom vermutlich eine relativ heterogene Gruppe. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob die (morpho)-molekulare Klassifikation des Magenkarzinoms für prognostische und prädiktive Aussagen geeignet ist.

Sowohl eine positive Zytologie im Rahmen der Lavage als auch der Nachweis einer Peritonealkarzinose gelten gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation beim Magenkarzinom als Kriterium für ein allenfalls palliatives Therapiekonzept. Bei bis zu 17% der Patienten mit Magenkarzinom liegt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine peritoneale Metastasierung vor. Ein wesentlicher prognostischer Faktor ist die komplette Zytoreduktion, d.h. eine komplette makroskopische Tumorfreiheit nach Resektion. Die multimodale Therapie, bestehend aus Chemotherapie, zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC), kann in ausgewählten Fällen zu einer Verlängerung des medianen Überlebens von 1-3 Monaten auf 11 Monate führen. Die CRS und HIPEC gehen jedoch mit einer Morbidität von 15-50% und einer Mortalität von 1-10% einher. Daher sollte die Evaluation durch ein erfahrenes Team, bestehend aus Chirurgen, Onkologen und Intensivmedizinern erfolgen, um eine möglichst hohe Rate an kompletter Zytoreduktion bei niedriger Komplikationsrate zu gewährleisten.