Gastrointestinale Tumoren | Beiträge ab Seite 20

Ältere Menschen unterscheiden sich in Bezug auf bösartige Neubildungen in vielerlei Hinsicht von jüngeren. Bei ihnen treten Malignome nicht nur häufiger auf, auch die Behandlung ist problematischer. Bedeutsam sind nicht nur Unterschiede wie verschiedene Komorbiditäten oder eingeschränkte Organfunktionen, sondern auch die häufigeren Komplikationen der Grunderkrankung und die erhöhte Toxizität der verschiedenen Behandlungsmodalitäten. Aufgrund dieser Befunde sowie unzureichender Studiendaten unterbleibt oft eine konsequente Anti-Tumortherapie. Hinsichtlich des kolorektalen Karzinoms (CRC) bei älteren Patienten ist diese Zurückhaltung nicht berechtigt, da auch diese Patientengruppe von der adjuvanten Therapie profitieren kann. Für eine erfolgreiche adjuvante Therapie sind jedoch Besonderheiten zu beachten: Mit Hilfe geriatrischer Assessments soll das Behandlungskonzept an das Alter angepasst werden, Kontraindikationen sind zu beachten, zudem sind die Behandlungsdauer und die Dosisintensität altersentsprechend zu modifizieren. Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie des CRC unterscheidet sich somit bei älteren Patienten nicht prinzipiell von jüngeren, es ist jedoch ein vermehrtes Engagement in der Individualisierung der Medikamentenauswahl und -dosierung notwendig. Unter Berücksichtigung dieser Besonderheiten gelingt eine adjuvante Therapie auch bei betagten Patienten.

Maligne biliäre Tumoren sind mit weniger als 1% aller malignen Tumoren eine seltene Tumorentität. Auch die Nomenklatur ist vielfach uneinheitlich. Gallengangskarzinome oder sog. Cholangiokarzinome (CCA) weisen meistens eine cholangiozytentypische Differenzierung auf (1). Bereits seitens der anatomischen Lageverteilung handelt es sich um eine heterogene Gruppe, die aber häufig als eine Entität betrachtet und auch im Rahmen von Studientherapien uniform innerhalb ein und derselben Studie behandelt werden. Je nach anatomischer Lokalisation des Primärtumors werden intrahepatische (iCCA) von extrahepatischen (eCCA) CCA und Gallenblasenkarzinomen unterschieden. Das eCCA lässt sich nochmals weiter aufteilen in perihiläre (Klatskin) Gallengangskarzinome und das distale Cholangiokarzinom. Diese Unterscheidung ist sowohl diagnostisch als auch operativ technisch relevant.

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) gibt es viele Neuerungen bezüglich Bildgebung und Therapie, die sich in der soeben aktualisierten S3-Leitlinie wiederfinden (1). JOURNAL ONKOLOGIE hat über den daraus resultierenden aktuellen Therapiealgorithmus sowie über die aktuelle Studienlage und künftige Kombinationen mit PD Dr. Thorsten Oliver Götze, dem Medical Director des Instituts für Klinische Krebsforschung IKF GmbH in Frankfurt am Main, gesprochen.

Immuntherapien haben in den letzten Jahren beachtliche Erfolge in der Behandlung von Tumorpatienten erzielt. T-Zell-Therapien haben sich v.a. in der Hämatoonkologie etabliert. Eine T-Zell-Therapie zielt darauf ab, die T-Zellen eines Patienten so zu modifizieren, dass sie maligne Zellen erkennen und eliminieren oder das Tumor-Microenvironment verändern. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt einen der am schwierigsten zu behandelnden soliden Tumoren dar, da es Strahlen- und Chemotherapie-resistent ist. Die Prognose eines HCC hängt von der Gefäßversorgung und von der Infiltration von Lymphozyten ab. Eine Therapie mit Immunmodulatoren sowie eine personalisierte T-Zell-Therapie gelten deshalb als vielversprechende, neue Immuntherapie-Ansätze. Da viele HCC mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) assoziiert sind, besteht die Option, virale Antigene als Zielstrukturen für die T-Zellen zu verwenden. Deshalb wird derzeit der Einsatz von T-Zellen, die HBV-spezifische chimäre Antigen- oder T-Zell-Rezeptoren exprimieren, gegen das HBV-assoziierte HCC klinisch erprobt.

Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) ist in der EU als bisher erster und einziger zur Monotherapie für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) mit hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRD) zugelassen. Grundlage dafür waren die positiven Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 (1), über die Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, berichtete. In dieser pivotalen Studie konnte eine Pembrolizumab-Monotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie verdoppeln.

Eine zusätzlich zur Chemotherapie durchgeführte Alkalisierungstherapie verlängert nach den Ergebnissen einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie das Überleben von Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem Pankreaskarzinom (1). Die Alkalisierungstherapie bestand aus einer alkalischen Diät und der Supplementation von Natrium-Bicarbonat. Den größten Vorteil von der Alkalisierung hatten Patienten mit einem pH-Wert im Urin von > 7,0 oder einem Anstieg des pH-Wertes von > 1,0 im Vergleich zum Ausgangswert.

Konnte im letzten Jahr der ASCO-GI noch als einer der wenigen Kongresse des Jahres als Präsenzveranstaltung in San Francisco stattfinden, war es für das Jahr 2021 eine der ersten Veranstaltungen, die als virtuelles Treffen geplant wurden. Am heimatlichen Bildschirm galt es, interessante und klinisch relevante Studien über die Breite der gastrointestinalen Entitäten zu verfolgen.

Was die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) betrifft, so werden Fortschritte vor allem bei kleineren molekularpathologischen Subgruppen erreicht. Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin, und Prof. Dr. Dominik Modest, Berlin, sprachen im Rahmen einer Presseveranstaltung über Neuigkeiten vom ASCO-GI und den Status quo in der klinischen Praxis.

In der Phase-III-Studie IMbrave150 wurde die Kombination des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab mit dem Anti-VEGFR-Antikörper Bevacizumab für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom (HCC) untersucht. Die Studie erreichte in der Primäranalyse den primären Endpunkt, eine im Vergleich mit Sorafenib signifikante Reduktion des Risikos zu versterben um 42% (HR=0,58; 95%-KI: 0,42-0,79; p<0,001) und der Tumorprogression um 41% (HR=0,59; 95%-KI: 0,47-0,76; p<0,001) (1). Wegen der überlegenen Ergebnisse wurde die Rekrutierung in die Studie gestoppt. Der Median für das Gesamtüberleben (OS) war – nach einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten – im Kombinationsarm noch nicht erreicht und betrug unter Sorafenib 13,2 Monate. Beim ASCO-GI 2021 wurden aktualisierte Ergebnisse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten präsentiert (2).

Ziel moderner Krebsimmuntherapien ist es, das Immunsystem wirkungsvoll zu unterstützen und die körpereigene Abwehr gegen Tumorzellen zu aktivieren. So hat z.B. die Zulassung von Atezolizumab (Tecentriq^®) in Kombination mit Chemotherapie die Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium („extensive stage“, ES-SCLC) nach über 20 Jahren des therapeutischen Stillstands revolutioniert. Nun zeigt eine aktuelle Analyse der Zulassungsstudie IMpower133, dass Patienten unter der Kombinationstherapie zudem von einem protektiven Effekt im zentralen Nervensystem (ZNS) profitieren (1). Auch für Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC) setzt die kürzlich erfolgte Zulassung von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (Avastin^®) einen neuen Therapiestandard nach über einer Dekade ohne therapeutischen Fortschritt: Die systemische Firstline-Therapie ist im Vergleich zum Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sorafenib in allen Endpunkten signifikant überlegen – und das bei längerem Erhalt der Lebensqualität (2). Über die aktuellen Entwicklungen beim HCC und ES-SCLC sprachen Experten auf dem 17. AIO-Herbstkongress.

Mit dem Checkpoint-Inhibitor Nivolumab konnte ein Durchbruch in der Immuntherapie ösophagogastraler Karzinome erzielt werden. Patienten mit Ösophaguskarzinom sollten in der neoadjuvanten Situation ebenso Nivolumab erhalten wie – nach Zulassung – Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des Ösophagus als Erstlinientherapie in Kombination mit mFOLFOX.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) gilt die Immuntherapie mittlerweile als der „game changer“, zunächst in der Monotherapie bei selektionierten Patienten mit hoher PD-L1-Expression. Bei unselektionierten Patienten zeigte die Kombination aus Pembrolizumab + Chemotherapie gute Ergebnisse. Das erfolgreiche Prinzip wird nun auf gastrointestinale Tumore übertragen.

Die molekulare Heterogenität von gastrointestinalen (GI-)Tumoren und ihre Eigenschaft, sich im Verlauf der Erkrankung und unter tumorgerichteter Therapie genomisch zu verändern, werden durch die molekulare Diagnostik bei einer Gewebeprobe bei Diagnosestellung nicht ausreichend abgebildet. Die Untersuchung von tumorassoziierten Veränderungen im Blut in Form einer Liquid Biopsy (LB) hat das Potenzial, die klinische Onkologie nachhaltig zu verändern. So könnte die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) das zeitgerechte Monitoring der Wirksamkeit einer Therapie oder eine Resistenzentwicklung gegen ebendiese ermöglichen. Als Screening-Untersuchung oder in der Nachsorge muss sich die Sensitivität und Spezifität der verfügbaren analytischen Tests noch beweisen.

In diesem Teil unserer Serie kommentiert Prof. Dr. Markus Möhler, Leiter der gastrointestinalen Onkologie am Universitären Centrum für Tumorerkrankungen (UCT)/Universitätsmedizin Mainz, die PETRARCA- und die RAMIRIS-Studie zur Therapie des Magenkarzinoms.

Durch die enge Zusammenarbeit von internistischen Onkologen und erfahrenen Chirurgen kann mit einem neuen Behandlungskonzept auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eine Heilungschance eröffnet werden. Das ist eine der zentralen Botschaften einer am Uniklinikum Würzburg initiierten und geleiteten, multizentrischen Studie, die kürzlich in einer hochrangigen Fachzeitschrift veröffentlicht wurde.
 

Randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zu Pembrolizumab (MK-3475) + Docetaxel + Prednison vs. Placebo + Docetaxel + Prednison beim chemotherapienaiven metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) mit Progress unter einem Hormonpräparat der nächsten Generation (KEYNOTE-921) – AP 106/19 der AUO.

Im nächsten Teil unserer Serie kommentiert Prof. Dr. Markus Möhler, ­Leiter der gastrointestinalen Onkologie am Universitären Centrum für Tumor­erkrankungen (UCT)/Universitätsmedizin Mainz, aktuelle Studien zur Therapie des Magenkarzinoms.