Urologische Tumoren | Beiträge ab Seite 37

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 90er Jahren war eine Hauptaufgabe der AUO die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So bietet die AUO schon seit vielen Jahren einen GCP-Kurs für Prüfärzte und Study Nurses an. Außerdem unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis der Kurzbegutachtung wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien im AUO-eigenen Newsletter. Die Studien sind auf der AUO-Homepage hinterlegt und werden in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, so dass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO zielen hierbei darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage von evidenzbasierter Medizin einzutreten. Weitere Informationen zur AUO finden Sie im Flyer der AUO, der in dieser Ausgabe beiliegt. Im Folgenden stellen wir Ihnen die Studien vor, die derzeit die AUO-Unterstützung genießen und aktiv Patienten rekrutieren bzw. in Kürze die Rekrutierung starten werden.

Zielgerichtete Substanzen haben die Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms einen entscheidenden Schritt nach vorn gebracht. Das Management der typischen Nebenwirkungen dieser Medikamente erläuterte Prof. Michael Siebels, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Der orale Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib verbessert als erste und einzige Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Diese Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie METEOR wurden auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) vorgestellt.

Kürzlich erfolgte die Zulassung des programmed death(PD)-1-Inhibitors Nivolumab als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach einer Vortherapie. Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CheckMate -025 zeigten einen signifikanten Vorteil von Nivolumab gegenüber Everolimus hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) von RCC-Patienten.

Mit der Neuzulassung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus steht Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) erstmals eine Therapie zweier zielgerichteter Substanzen zur Verfügung. Nach dem Ergebnis der randomisierten Phase-II-Studie HOPE205 verbessert die Kombinationstherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) um 50% verglichen mit der gängigen Standardbehandlung Everolimus allein.

Auf dem diesjährigem Kongress der DGU wurde die evidenzbasierte App „Nierenzellkarzinom Transparent“ vorgestellt. Welchen Beitrag diese App zur Diagnose und Therapieentscheidung im Behandlungsalltag leisten kann, wurde im Rahmen eines Satellitensymposiums anhand von Fallbeispielen innerhalb eines Expertengremiums veranschaulicht und diskutiert.

„Mit der Immuntherapie erleben wir eine neue Entwicklung beim mRCC“, sagte Prof. Dr. Jan Roigas, Berlin. Aber man muss die Daten zu den Checkpoint-Inhibitoren auch ein wenig kritisch durchleuchten. Nach wie vor gilt: Das mRCC ist eine im wesentlichen VEGF-getriggerte Erkrankung, und daher wird die Therapie mit den entsprechenden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) immer einen wesentlichen Stellenwert in dieser Behandlung einnehmen.

Eine aktuelle Analyse der Phase-II-Studie IMvigor 210 beim metastasierten Urothelkarzinom (mUC) zeigt nach einem medianen Follow-up von 17,4 Monaten ein andauerndes Ansprechen bei 71% der Patienten, die zuvor auf eine Therapie mit dem gegen den programmed death(PD)-L1 gerichteten Antikörper Atezolizumab ansprachen.

In der auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) vorgestellten randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie COU-AA-302 wurde unter Abirateronacetat ein Gesamtüberlebensvorteil von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) gezeigt.

Die derzeitige Datenlage beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) zeigt durchweg, dass nach dem Versagen einer Docetaxel-Therapie die Weiterbehandlung mit Cabazitaxel (Jevtana®) die Prognose von mCRPC-Patienten verbessert.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.

In der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) konnten in den letzten 10 Jahren wichtige Fortschritte erreicht werden. Die medikamentöse Therapie erfolgt mittlerweile fast ausschließlich mit zielgerichteten Wirkstoffen. In der Erstlinientherapie können damit mediane Überlebenszeiten von mehr als 2 Jahren erreicht werden. Einhergehend mit der verbesserten Prognose gewinnen Zweit- und neuerdings auch Drittlinientherapien immer mehr an Bedeutung. Mit der Zulassung von Nivolumab, Cabozantinib sowie Lenvatinib in Kombination mit Everolimus wurde das Therapiespektrum in der Zweitlinie des mRCC vor kurzem zusätzlich erweitert. Erstmals stehen nun eine Immuntherapie und eine Kombination von zwei zielgerichteten Substanzen zur Verfügung.

Durch die Erfolge der molekularen Medizin hat die systemische Therapie bei den meisten Tumorerkrankungen in den letzten Jahren einen weiteren Aufschwung erlebt. Daraus resultiert unter anderem die Integration eines breiten Spektrums neuer zielgerichteter Substanzen für die tägliche Routine. Diese Entwicklung wird begleitet von der Notwendigkeit, dass sich sowohl das medizinische Personal als auch die Patienten auf ein verändertes Nebenwirkungsspektrum einstellen müssen, das eines speziellen Managements bedarf. Prägnante Beispiele hierfür sind der EGFR-Inhibitor-vermittelte skin rash sowie die Pneumonitis unter mTOR-Hemmern, die sich durch ein frühes Auftreten auszeichnen und im Einzelfall eine rasche therapeutische Intervention erforderlich machen.

Der Hype rund um die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Krebserkrankungen hat inzwischen auch die urologische Onkologie erfasst. Beim ASCO in Chicago und beim AUA in San Diego gab es eine Flut von Abstracts, Postern und Vorträgen zu diesem Thema. Besonders interessant und als „Breakthrough“ bezeichnet werden die Daten zum fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom. Die Immuntherapie scheint eine der wenigen noch wirksamen Optionen für Patienten darzustellen, die nach einer Cisplatin-basierten Chemotherapie progredient sind. Die FDA hat kürzlich den ersten PD-L1-Antikörper Atezolizumab für die Secondline-Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms zugelassen. Damit und mit der Zulassung von Nivolumab zur Secondline-Therapie des metastasierten Nierenkarzinoms ist die Frage beantwortet, ob die Krebsimmuntherapie in der urologischen Onkologie tatsächlich schon praxisrelevant ist. Umso wichtiger ist das Beherrschen des Nebenwirkungsmanagements

Offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie zu Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) versus Beobachtung als adjuvante Therapie für PD-L1-selektierte Patienten mit muskelinvasivem Hochrisiko-Blasenkarzinom nach Zystektomie (IMvigor010) – Studie AB 53/15 der AUO.

Vor kurzem ging die Jahrestagung der Amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) zu Ende. Auf diesem weltweit größten Krebskongress werden jährlich die absoluten Highlights in der Onko-Szene vorgestellt. Trifft das auch auf die Uro-Onkologie zu? Direkt im Anschluss an den ASCO fand der Jahreskongress des IQUO zeitgleich und in gemeinsamen Räumen mit dem Berufsverband der gynäkologischen Onkologen (BNGO) statt. Hier standen zum einen nach Fachgebiet getrennte Themen zu Behandlungsstrategien im Alltag auf der Agenda, aber zum anderen wurden ganz aktuelle gesundheits- und berufspolitische Themen in gemeinsamen Foren diskutiert. Wir befragten Dr. Götz Geiges, Vorsitzender des IQUO, zu den Highlights der Kongresse.

Eine randomisierte, unverblindete, multizenterische, globale Phase-III-Studie zur Bewertung einer Erstlinientherapie mit Durvalumab als Einzelwirkstoff und Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab gegenüber der Standard-Chemotherapie bei Patienten mit einem inoperablen Grad-4-Urothelialkarzinom (DANUBE) – Studie AB 51/15 der AUO.

Nach Etablierung der Angiogenesehemmer seit dem Jahr 2006 wurde im Mai dieses Jahres mit der Zulassung des PD-1-Antikörpers Nivolumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) in Europa eine neue Ära der Immuntherapie in der Uro-Onkologie eingeläutet. Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls im Mai dieses Jahres für die Therapie des lokal-fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms nach vorangegangener Platin-basierter Therapie zugelassen. Ansatz ist die Beeinflussung von Immuncheckpoints mit konsekutiver Immunmodulation verbunden mit einer immunvermittelten antitumorösen Wirkung (Abb. 1). Im Vergleich zu der vor vielen Jahren durchgeführten unspezifischen Immuntherapie (z.B. mit Interferon, Interleukin) und der etablierten Targeted-Therapie zeigen die Immuncheckpoint-Inhibitoren bis dato eine gute Wirksamkeit verbunden mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Die Effektivität weiterer Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aktuell in vielen klinischen Studien untersucht, ebenso die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren. Diese neuen Immuntherapeutika eröffnen zukünftig ungeahnte therapeutische Möglichkeiten – z.B. auch in Kombination mit den etablierten Therapieschemata wie Angiogenesehemmern und/oder Chemotherapeutika. Gleichzeitig bietet sich aktuell die Möglichkeit, das Potential dieser unterschiedlichen Immuncheckpoints als Biomarker zu evaluieren – ein weiterer möglicher Schritt in Richtung individualisierte und optimierte Therapie. Dieser Beitrag referiert über die klinisch relevanten Ergebnisse mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vom ASCO-Kongress 2016 für das Urothelkarzinom und das RCC.