Urologische Tumoren | Beiträge ab Seite 29

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 90er Jahren war eine Hauptaufgabe der AUO die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So bietet die AUO schon seit vielen Jahren einen GCP-Kurs für Prüfärzte und Study Nurses an. Außerdem unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis der Kurzbegutachtung wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien im AUO-eigenen Newsletter. Die Studien sind auf der AUO-Homepage hinterlegt und werden in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, so dass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO hierbei zielen darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage evidenzbasierter Medizin einzutreten.

Die Tumorbehandlung ist in den letzten Jahren und Jahrzehnten spezifischer und erfolgreicher geworden. Es ist gelungen, die Tumorpathogenese immer besser zu verstehen und zielgerichtete Medikamente zu entwickeln. Doch die translationale Forschung steht erst am Anfang. Ziel ist es, mit präziser Medizin das richtige Medikament für den richtigen Patienten zu entwickeln. Die Dynamik sei enorm, berichtete Prof. Dr. Thorsten Zenz, Zürich, Schweiz. Den eigentlichen Durchbruch sehe er in den enormen technologischen Errungenschaften der letzten Jahre und Jahrzehnte. Sie hätten eine Genomsequenzierung technisch erst möglich gemacht und die Option eröffnet, genetische Veränderungen zu erkennen und potentielle therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.

Eine offene, randomisierte, Phase-III-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder mit Standardchemotherapie gegenüber Standard-chemotherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem inoperablen oder metastasierten Urothelkarzinom (CheckMate-901) – AB 59/17 der AUO. Mehr zur Studie erfahren Sie unter www.med4u.org/14253.

Der Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie Deutschland e.V. (IQUO) hat sich in diesem Jahr in d-uo (Deutsche Uro-Onkologen) umbenannt. Zur Kommunikation unserer Ziele, Bindung bestehender und Gewinnung neuer Mitglieder wurde eine bundesweite d-uo-Fortbildungsserie initiiert. Das Anliegen von d-uo ist die Unterstützung niedergelassener Urologen und Uro-Onkologen bei der Dokumentation onkologischer Patienten, deren Meldung an die Krebsregister ohne erneuten redundanten Dokumentationsaufwand sowie die Verbesserung der uro-onkologischen Versorgungsforschung. Nach der erfolgreichen Auftaktveranstaltung im August in Berlin fand am 03.11.2018 die zweite d-uo-Fortbildung in Hamburg statt. Den Schwerpunkt der gut besuchten Veranstaltung bildete der Dokumentations-Workshop zur online-Dokumentation mit der neuen d-uo-Software sowie die Referate der Jahresneuheiten der Tumorentitäten Urothelkarzinom, Prostatakarzinom und Nierenzellkarzinom. Hierbei wurde den Fallbesprechungen und dem Erfahrungsaustausch ein größeres Gewicht als bisher eingeräumt.

Die initiale Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) mit Abirateronacetat (Zytiga^®) + Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) kann sich positiv auf die PSA-Ansprechrate unter der Folgetherapie auswirken. Experten wiesen anhand aktueller Daten und Erfahrungen aus der klinischen Praxis darauf hin, dass die Wirksamkeit von Folgetherapien und die Verträglichkeit wichtige Entscheidungskriterien für die Sequenztherapie sein können.

Die Immunonkologie hat auch in der Urologie einen immer höheren Stellenwert. Dies gilt insbesondere für das fortgeschrittene metastasierte Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom der Blase. Von allen Tumoren des Urogenitaltrakts hat das Nierenzellkarzinom die höchste Mortalität. 20-30% der Patienten weisen bereits bei Diagnosestellung Metastasen auf. Für Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten RCC könnte in Zukunft die Kombination von Nivolumab (Opdivo^®) und Ipilimumab (Yervoy^®) eine therapeutische Option sein.

Beim mCRPC sollte nach Versagen einer ADT eine weitere antihormonelle Behandlung mit neueren Antiandrogenen kein Dogma sein, so Prof. Dr. Peter Albers, Düsseldorf. Vielmehr seien durch engmaschiges Monitoring die Patienten zu identifizieren, die von einer Chemotherapie eventuell mehr profitieren könnten.

Unter dem Motto „Securing access to optimal cancer care“ kamen Ende Oktober Onkologen und Wissenschaftler aus über 130 Ländern zum größten europäischen Krebskongress in München zusammen, um neue Studiendaten zu präsentieren und zu diskutieren. Der Austausch der Experten soll auch dazu dienen, das Wissen in die klinische Praxis zu transferieren. Weitere Berichte zum ESMO finden Sie hier sowie in der nächsten Ausgabe.

In der Phase-III-Studie SPARTAN wurde die Effektivität des Androgenrezeptor (AR)-Inhibitors -Apalutamid (240 mg/Tag) bei Männern mit nicht-fernmetastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (M0-CRPC) und hohem Metastasierungsrisiko (PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate) evaluiert (1). In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie wurde Apalutamid (n=806) bzw. Placebo (n=401) zusätzlich zu antiandrogener Therapie mit einem GnRH-Agonist auf das metastasenfreie Überleben (MFS) von Patienten mit M0-CRPC geprüft. Das MFS betrug in der Apalutamid-Gruppe 40,5 Monate vs. 16,2 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,28; 95%-KI: 0,23-0,35; p<0,001). Die Zeit bis zur symptomatischen Progression war unter Apalutamid signifikant verlängert (HR=0,45; 95%-KI: 0,32-0,63; p<0,001). Die Rate unerwünschter Wirkungen (AEs), die zum Abbruch der Studienmedikation führten, betrug 10,6% in der Apalutamid- und 7,0% in der Placebo-Gruppe.

Die lokalen Standardtherapien beim Prostatakarzinom umfassen primär die operative Therapie und verschiedene strahlentherapeutische Interventionen (1). Während bei lokal begrenzten Tumoren eine gute Kontrolle erreicht werden kann, kommt es bei lokal fortgeschrittenen und schlecht differenzierten Karzinomen in bis zu 60% zu Rezidiven (2). Im Alltag wird häufig eine palliative Systemtherapie eingeleitet (3). Durch eine Verbesserung der bildgebenden Diagnostik können bereits bei niedrigen PSA-Werten kleine Metastasen abgebildet werden (4). Dies führte in den letzten Jahren zu einer Veränderung des Behandlungsmanagements zu Gunsten einer lokalen Salvagetherapie. Während die Salvage-radikale Prostatektomie bereits Einklang in die Leitlinien gefunden hat (5), sind andere heute noch attraktivere und frequenter durchgeführte Methoden, wie die Salvage-Lymphadenektomie noch als individuelle Therapiekonzepte anzusehen. Durch die PSMA-PET-Diagnostik wurden vermehrt atypische Metastasenlokalisationen bzw. Rezidive beschrieben (Abb. 1). Hierbei handelt es sich um Rezidive in Samenblasenresten, welche operativ oder mittels Strahlentherapie behandelt werden können.

Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom, die sich einer radikalen oder partiellen Nephrektomie unterzogen haben und ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (CheckMate-914) – AN 44/17 der AUO.

 

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.

Auch heute weisen noch immer 10-15% der neudiagnostizierten Prostatakarzinome eine asymptomatische oder symptomatische systemische Metastasierung auf. Das metastasierte hormonnaive Prostatakarzinom (mhPCA) kann dabei als De-novo-Diagnose erkannt werden oder sich nach einer lokalen Therapie eines initial organbegrenzten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms entwickeln (1). Die Androgendeprivation (ADT) durch subkapsuläre Orchiektomie oder medikamentöse Kastration stellt seit mehr als 70 Jahren die Therapie der Wahl dar, auch wenn sich das mittlere Überleben von 42 Monaten in den vergangenen Dekaden trotz neu entwickelter GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten nicht geändert hat (2). In der STAMPEDE-Studie wurden 917 Männer mit einem mhPCA bei einem medianen Serum-PSA (Prostata-spezifisches Antigen) von 112 ng/ml in den Kontroll-Arm randomisiert und erhielten eine ADT-Monotherapie (3). Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei 11 Monaten, das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 42 Monate und die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 72%. In der Multivarianzanalyse waren der Nachweis von Knochenmetastasen, ein hoher Gleason-Score, ein schlechter ECOG-Performance-Status (PS) sowie junges Patientenalter eng mit dem OS verbunden. Männer mit einer ausgedehnten Metastasierung zeigten ein reduziertes mOS von nur 32-35 Monaten.

Skelettale und nicht-skelettale Komplikationen haben einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität und Prognose von Patienten mit Prostatakarzinom (PCA). Die Einführung neuer antiresorptiver Substanzen und Anti-Tumor-Therapeutika wie Denosumab, Abirateron, Enzalutamid und Radium-223-dichlorid hat eine wichtige Bedeutung für die Verzögerung von skelettbezogenen Ereignissen (SREs). Nicht-skelettale Komplikationen sind meistens mit einem Tumorprogress assoziiert und benötigen gut abgestimmte Behandlungspfade, um ein optimales Ergebnis für den Patienten zu erreichen. Dies beeinhaltet in erster Linie das Verhindern von Schmerzen, Urintransportstörungen, Thrombosen und Koagulopathien.

Alleine durch die große Anzahl an betroffenen Patienten gebührt der Therapie des Prostatakarzinoms eine hohe inhaltliche sowie auch wirtschaftliche Bedeutung. Die Prognose des Prostatakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, v.a. durch eine verbesserte Früherkennung und der daraus resultierenden Erkennung des Prostatakarzinoms in frühen – nicht lokal fortgeschrittenen oder metastasierten – und damit kurativ therapierbaren Stadien. Jedoch verstarben im Jahr 2012 etwa 13.000 Männer in Deutschland an einem Prostatakarzinom (1), sodass auch die Therapieoptionen beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinom einer ständigen Weiterentwicklung unterliegen. Die aktuellen medikamentösen Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) sollen im Folgenden übersichtlich dargestellt werden und ein besonderes Augenmerk auf neue Therapieoptionen und Daten zu einer möglichen Sequenz der verschiedenen Therapieoptionen in der multimodalen Therapie von Patienten mit mCRPC gelegt werden.

Die Messung der Lebensqualität (QoL) oder anderer Patient-reported Outcomes (PROs) ermöglicht die Bewertung in kurativer oder palliativer Intention eingesetzter Verfahren der Strahlentherapie untereinander sowie auch im Vergleich mit alternativen z.B. operativen Therapieverfahren. Aktuelle Studiendaten zum klinischen Nutzen einer Messung von PROs in der onkologischen Routineversorgung haben auch in der Strahlentherapie die Implementierung neuer technischer Lösungen ausgelöst. Der Erhalt der Lebensqualität ist das Ziel neuer Versorgungsstrategien in der geriatrischen Radioonkologie.

Studies of Special Interest in dieser Ausgabe sind die CA 224060-Studie zum nicht-operablem, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinom, ROCOCO-Studie und FIERCE-22-Studie für Urothelkarzinome.

Der Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie Deutschland e.V. (IQUO) hat sich jüngst in d-uo (Deutsche Uro-Onkologen) umbenannt. Am 25. August 2018 fand in Berlin die Auftaktveranstaltung einer bundesweiten d-uo-initiierten Fortbildungsserie statt. Nach einer Darstellung der künftigen Herausforderungen in der ambulanten Uro-Onkologie erfolgte die Vorstellung der bisher erreichten Etappenziele durch den Vorsitzenden des d-uo-Vorstandes. In einem Dokumentationsworkshop konnten zahlreiche Interessierte dann an einer Online-Dokumentation mit der neuen Software teilnehmen. Anschließend wurden die Jahresneuheiten der Tumorentitäten Urothelkarzinom, Prostatakarzinom und Nierenzellkarzinom vorgestellt und unter Bezug auf die Leitlinien sowie mittels Fallberichten diskutiert. Nach einem Gastbeitrag des Direktors der Urologischen Klinik der Charité in Berlin, Prof. Dr. Thorsten Schlomm, zum Thema Kooperation und Netzwerk zwischen Universität und Praxis am Beispiel der genbasierten Therapie bildete die Vorstellung der d-uo-Registerstudie zur Verbesserung der urologischen Versorgungsforschung (VF) den Abschluss der gut besuchten Veranstaltung.

Tuberöse Sklerose ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die zu einer Vielzahl meist tumoröser Veränderungen in unterschiedlichsten Organsystemen führt. Sie stellt eine Modellerkrankung für die Überaktivität des „mechanistic Target Of Rapamycin“ (mTOR)-Pathways dar. Durch die Verfügbarkeit potenter Inhibitoren des deregulierten Zielmoleküls bieten sich therapeutische Ansatzpunkte, die bereits zu verschiedenen Zulassungen geführt haben. Im folgenden Artikel werden die Erwachsenen-medizinischen Aspekte der Erkrankung in den Fokus gestellt. Einen besonderen Schwerpunkt bilden hierbei aktuelle Konzepte von Surveillance und Therapie.