Pembrolizumab | Beiträge ab Seite 28

Das Harnblasenkarzinom (BC) ist die zweithäufigste urologische Tumorerkrankung. Die S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom wurde gemeinsam mit dem Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.), der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Krebshilfe unter Beteiligung von 31 weiteren medizinischen Fachgesellschaften erstellt. Die Kurzversion soll Auszüge an Empfehlungen aus der S3-Leitlinie Blasenkarzinom vorstellen. Die Empfehlungen basieren auf systematischen Literaturrecherchen und Expertenmeinungen und wurden von Blasenkarzinom-Experten und Gesellschaften abgestimmt. Die Langversion der S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom kann unter dem Link www.leitlinienprogramm-onkologie.de eingesehen werden.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.

Die raschen Entwicklungen im Bereich der immunonkologischen Therapien werfen in der täglichen klinischen Praxis einige Fragen auf. Auf dem diesjährigen Kongress der European Association of Dermato-Oncology (EADO) wurde im Rahmen eines von Prof. Dr. Christoph Höller, Wien, moderierten Symposiums erörtert, welche Therapie wann am besten angewendet wird und wie unerwünschte Nebenwirkungen, die spezifisch unter diesen neuen Medikamenten auftreten, erfolgreich behandelt werden können.

Beim diesjährigen Kongress der European Association of Dermato-Oncology (EADO) wurden im Rahmen eines Satellitensymposiums immunonkologische Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren des fortgeschrittenen malignen Melanoms kritisch diskutiert und hinterfragt. Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, leitete die Debatte.

Hautkrebs gehört zu den Tumorentitäten, die eine steigende Inzidenz aufweisen – verursacht vor allem durch ausgeprägte UV-Exposition. Prof. Dr. Claus Garbe, Präsident der European Association of Dermato Oncology (EADO), zog beim 16. World Congress on Cancers of the Skin (WCCS) daher das Fazit, dass in Zukunft ein Fokus auf die Prävention von Hautkrebserkrankungen gelegt werden sollte. Der Kongress widmete sich allerdings vorrangig der Einordnung der verfügbaren Therapien für die metastasierte Erkrankung und den Erkenntnissen aus Biomarkeranalysen.

Hautkrebs ist mit rund 240.000 Neuerkrankungen im Jahr die häufigste Krebserkrankung in Deutschland mit der größten Steigerungsrate. Doch gibt es vor allem in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms, des Basalzellkarzinoms sowie in der Behandlung aktinischer Keratosen seit einigen Jahren bahnbrechende Neuerungen. Vielversprechende aktuelle Erkenntnisse und Forschungsergebnisse in der Dermato-Onkologie wurden beim 26. Deutschen Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) in Dresden von internationalen Experten diskutiert, Fortschritte in Prävention, Diagnostik und verschiedenen Bereichen der Hautkrebstherapien vorgestellt und interdisziplinär weiterentwickelt. Prof. Dr. med. Friedegund Meier, Klinik und Poliklinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Dresden, hatte bei der Tagung vom 22. bis 24. September 2016 die wissenschaftliche Leitung und gibt im Interview Einblicke in Schwerpunkte und Highlights des hochkarätigen Kongresses.

Etwa 85% aller Lungenkrebspatienten weisen keine onkogenen Alterationen auf, die zielgerichtet therapiert werden könnten. Sie sind Kandidaten für eine Chemotherapie, die allerdings toxisch und in ihrer Wirksamkeit begrenzt ist. Es besteht deshalb ein hoher Bedarf an neuen Konzepten. Vor Kurzem hat die Europäische Kommission dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) die Zulassung zur Behandlung des zuvor therapierten fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1-exprimierenden Tumoren erteilt. „Die Immunonkologie wird die Therapie des Lungenkarzinoms grundlegend verändern“, sagte Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.

Aktuelle klinische Daten zu Pembrolizumab (Keytruda^®) beim metastasierten Melanom, Herausforderungen im klinischen Alltag nach Zulassung des Checkpoint-Inhibitors zur Melanomtherapie sowie das Therapiemanagement standen im Fokus des MSD-Mittagssymposiums im Rahmen der 25. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie in München.

Durch die Erfolge der molekularen Medizin hat die systemische Therapie bei den meisten Tumorerkrankungen in den letzten Jahren einen weiteren Aufschwung erlebt. Daraus resultiert unter anderem die Integration eines breiten Spektrums neuer zielgerichteter Substanzen für die tägliche Routine. Diese Entwicklung wird begleitet von der Notwendigkeit, dass sich sowohl das medizinische Personal als auch die Patienten auf ein verändertes Nebenwirkungsspektrum einstellen müssen, das eines speziellen Managements bedarf. Prägnante Beispiele hierfür sind der EGFR-Inhibitor-vermittelte skin rash sowie die Pneumonitis unter mTOR-Hemmern, die sich durch ein frühes Auftreten auszeichnen und im Einzelfall eine rasche therapeutische Intervention erforderlich machen.

Krebs! Das ist für die meisten Betroffenen, ihre Angehörigen und auch viele Mediziner eine Diagnose mit einem geradezu vernichtenden Nachhall. Mit der Nachricht „Du hast Krebs“ verbinden viele Menschen auch heute noch die Vorstellung von verstümmelnden Operationen, Bestrahlung, nebenwirkungsreichen medikamentösen Therapien und schlussendlich Siechtum und verfrühtem, oftmals qualvollem Tod. Überraschend ist das nicht, lässt sich dieses Sujet vom verzweifelten aber letztlich vergeblichen Kampf doch so wunderbar medial ausschlachten. Kein Wunder, dass sich auch Hollywood bereits Ende der 1960er Jahre dieses Themas angenommen hat. Viele von uns erinnern sich noch gut an Ali McGraw und Ryan O´Neal in „Love Story“ und die meisten von uns haben, obwohl der Film an Kitsch und Klischees kaum zu überbieten war, am Ende Rotz und Wasser geheult (obwohl es viele anschließend nicht mehr zugeben wollten). Und „Love Story“ ist nur eines von vielen Beispielen in der neueren Literatur und Filmgeschichte. Ständig sterben meist junge Menschen trotz verzweifelten Auflehnens letztlich doch viel zu früh an bösartigen Krankheiten, können Aufgaben nicht mehr zu Ende bringen und hinterlassen kleine Kinder oder einen haltlosen Lebenspartner. Dass dieses Thema im Buch und auf der Kinoleinwand auch im 21. Jahrhundert nichts von seiner Anziehungskraft verloren hat, zeigt unter anderem der fulminante Erfolg des Jugendromans „Fault in Our Stars“ („Das Schicksal ist ein mieser Verräter“) von John Greene. Kaum veröffentlicht, war er auch schon verfilmt und 2014 ein Riesenerfolg an den Kinokassen.

Der Hype rund um die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Krebserkrankungen hat inzwischen auch die urologische Onkologie erfasst. Beim ASCO in Chicago und beim AUA in San Diego gab es eine Flut von Abstracts, Postern und Vorträgen zu diesem Thema. Besonders interessant und als „Breakthrough“ bezeichnet werden die Daten zum fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom. Die Immuntherapie scheint eine der wenigen noch wirksamen Optionen für Patienten darzustellen, die nach einer Cisplatin-basierten Chemotherapie progredient sind. Die FDA hat kürzlich den ersten PD-L1-Antikörper Atezolizumab für die Secondline-Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms zugelassen. Damit und mit der Zulassung von Nivolumab zur Secondline-Therapie des metastasierten Nierenkarzinoms ist die Frage beantwortet, ob die Krebsimmuntherapie in der urologischen Onkologie tatsächlich schon praxisrelevant ist. Umso wichtiger ist das Beherrschen des Nebenwirkungsmanagements

Eine Modulation des Immunsystems ist eine wichtige Eigenschaft von Lungentumorzellen. Unterschiedliche immunmodulatorische Ansätze mit Antikörpern gegen sogenannte Immun-Checkpoints wie den cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)-Rezeptor und den programmed death-1 (PD-1)-Rezeptor zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse in Studien zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Mehrere Anti-PD-1-Antikörper wurden bereits zur Behandlung des vorbehandelten NSCLC zugelassen. Die Weiterentwicklung dieses Therapieansatzes in verschiedenen Tumorstadien des NSCLC sowie beim kleinzelligen Lungenkarzinom, auch in Kombinationen mit anderen Therapien, sowie der mögliche Einsatz prädiktiver Marker werden derzeit in unterschiedlichen Studien geprüft.

Zum Thema Hautkrebs gab es auf der diesjährigen ASCO-Tagung wieder spannende Daten erstmals auch zum Merkelzellkarzinom (MCC), das sehr gut auf eine Immuntherapie anspricht. Beim Melanom wurden 5-Jahres-Überlebensdaten sowohl bei der Immuntherapie als auch bei der zielgerichteten Therapie gezeigt.

Immunonkologische Behandlungsansätze etablieren sich seit einiger Zeit in verschiedenen Tumorindikationen als neuer Tragpfeiler der Krebstherapie. Einer der Wirkstoffe, die dabei zum Einsatz kommen, ist Pembrolizumab. Der Anti-PD-1(Programmed Death-1)-Rezeptor-Antikörper wird zurzeit in über 270 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorentitäten sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien untersucht. Im Rahmen des 52. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, USA, wurden Studienergebnisse zu dem Checkpoint-Inhibitor in mehr als 150 Abstracts präsentiert.

Der Hormonrezeptor-positive (HR+) Brustkrebs repräsentiert einen Subtyp mit günstiger Prognose selbst noch im Stadium der systemischen Ausbreitung, da die überwiegende Mehrzahl der betroffenen Patienten zunächst eine oligometastasierte Erkrankung aufweist, die nicht selten ausschließlich im Skelettsystem lokalisiert ist. Darüber hinaus eröffnet die endokrine Sensitivität initial ein breites Spektrum an gut verträglichen Behandlungsmodalitäten. Innerhalb des letzten Jahres ist außerdem eine ganze Reihe zielgerichteter Substanzen hinzugekommen, die in klinisch relevantem Ausmaß einen Synergismus mit antihormonellen Therapien induzieren, wie etwa HER2-Antagonisten und Everolimus. Für die nahe Zukunft deutet sich, basierend auf dem neuen Prinzip der Zellzyklus-Blockade, eine weitere Option an, um endokrine Resistenzen zu überwinden. Kürzlich wurde mit Palbociclib ein erster Vertreter der Klasse der CDK4/6-Inhibitoren von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in Kombination mit Letrozol für die Firstline-Behandlung des HR+, HER2-negativen Mammakarzinoms zugelassen. Angesichts der erfolgversprechenden Studienergebnisse ist zu erwarten, dass Palbociclib im Laufe dieses Jahres auch in Europa verfügbar sein wird.

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda^®) dürfte demnächst für die Zweitlinien-Therapie von Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) zur Verfügung stehen. Eine positive EMA-Entscheidung könnte noch im Frühjahr erfolgen.

Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die den Programmed-Death-Liganden 1 (PD-L1) exprimieren, profitieren von Pembrolizumab (Keytruda^®) mit einem signifikanten Überlebensvorteil. Das zeigt die KEYNOTE-010-Studie, die als erste Studie eine Immuntherapie versus Chemotherapie auf Basis der prospektiven Bestimmung der PD-L1-Expressionsrate beim NSCLC untersuchte.

Schonende Vorgehensweisen, kluge Kombinationen und hoffnungsvolle neue Therapieoptionen: die vielfältigen Aspekte der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren beleuchteten Prof. Andreas Dietz, Leipzig, und Prof. Rainer Fietkau, Erlangen, auf einer Pressekonferenz anlässlich des 32. Deutschen Krebskongresses in Berlin.

„Viele Wege, viele Sackgassen und auch Einbahnstraßen“ kennzeichneten die Forschung in der Immuntherapie in den letzten Jahrzehnten, führte Prof. Ulrich Keilholz, Berlin, in das Thema Checkpoint-Inhibition ein. Seitdem hat sich viel getan: eine neue Generation von Wirkstoffen wie z.B. Pembrolizumab zeigt bei verschiedenen Entitäten eine hohe Wirksamkeit, wie Prof. Viktor Grünwald, Hannover, und Prof. Andreas Dietz, Leipzig, am Beispiel der Kopf-Hals-Tumoren erläuterten.

Neben allgemeinen Trends in der Tumortherapie wie einer Reduktion radikaler Operationen und modifizierter Strahlentherapie, berichtete Prof. Michael Untch, Berlin, im Rahmen eines Presseworkshops über adjuvante und neoadjuvante Therapien – ein Hauptthema auf dem diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)