Tumorprotein ADAMTSL4 treibt Krebskachexie an
Forschende von Helmholtz Munich, der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) und der Technischen Universität München (TUM) haben einen bisher unbekannten Mechanismus identifiziert, der die sogenannte Krebskachexie antreiben kann – Abbauprozesse im Körper, die vor allem Muskel- und Fettgewebe betreffen. Eine zentrale Rolle spielt dabei ein von Tumoren ausgeschüttetes Protein mit der Bezeichnung ADAMTSL4: Es aktiviert in Muskel- und Fettgewebe lokal einen molekularen Signalweg und setzt dadurch ein Abbauprogramm in Gang. Die Ergebnisse machen ADAMTSL4 zu einem möglichen neuen Angriffspunkt für künftige Therapien gegen Krebskachexie.
Kachexie erschwert Krebstherapien
Viele Krebspatient:innen verlieren im Verlauf ihrer Erkrankung stark an Gewicht. Das liegt nicht nur daran, dass sie weniger essen. Vielmehr können Tumoren aktiv Abbauprozesse im Körper auslösen. Dabei werden vor allem Muskel- und Fettgewebe abgebaut. Diese Krebskachexie schwächt die Betroffenen zusätzlich und erschwert häufig auch die Behandlung: Die Patient:innen sprechen oft schlechter auf Therapien an und haben eine geringere Lebensqualität. Obwohl Krebskachexie wesentlich zur Krankheitslast beiträgt, gibt es bislang keine zugelassene medikamentöse Therapie.
ADAMTSL4-Werte steigen bei Kachexie
„Wir wollten besser verstehen, welche Signale aus dem Tumor heraus den Abbau von Muskel- und Fettgewebe auslösen“, sagt Dr. Mauricio Berriel Diaz, Letztautor der Studie und Forschungsgruppenleiter am Institute for Diabetes and Cancer (IDC) bei Helmholtz Munich. Im Fokus stand dabei ADAMTSL4, ein Protein, das von Tumorzellen freigesetzt wird. In mehreren Mausmodellen der Krebskachexie fanden die Forschenden erhöhte ADAMTSL4-Spiegel im Blut. Auch bei Patient:innen mit Darm- und Lungenkrebs waren höhere ADAMTSL4-Werte mit stärkerem Gewichtsverlust und einer ausgeprägteren Kachexie verbunden.
Proteinmenge verändert Kachexie-Verlauf
Um zu prüfen, ob ADAMTSL4 tatsächlich an der Entstehung der Kachexie beteiligt ist, veränderte das Team die Menge des Proteins gezielt in Tumorzellen von Mäusen. Wenn sie die ADAMTSL4-Produktion in Tumorzellen ausschalteten, die normalerweise Kachexie auslösen, verloren die Tiere deutlich weniger Muskel- und Fettmasse. Erhöhten sie dagegen die ADAMTSL4-Produktion in Tumorzellen, die sonst keine Kachexie verursachen, bildeten diese Kachexie-auslösende Tumoren. „Damit konnten wir zeigen, dass ADAMTSL4 nicht nur mit Kachexie einhergeht, sondern den Prozess aktiv antreiben kann“, sagt Dr. Juliano Machado, Erstautor der Studie und Postdoc am IDC.
ADAMTSL4 aktiviert lokal TGF-β
Im nächsten Schritt untersuchte das Team, wie ADAMTSL4 diese Wirkung entfaltet. Dabei zeigte sich: Das Protein aktiviert nicht direkt den Abbau von Muskel- und Fettgewebe, sondern greift in einen bekannten Signalweg ein: Auf der Oberfläche von Muskelzellen liegt TGF-β1, ein wichtiger Botenstoff für Zell- und Gewebeumbau, zunächst in einer inaktiven Form vor. ADAMTSL4 bindet an einen Bestandteil dieses ruhenden Komplexes und setzt dadurch aktives TGF-β1 frei. Dieses aktiviert anschließend Signalwege, die in Muskelzellen den Abbau von Proteinen fördern und in Fettzellen den Fettabbau verstärken.
Zielstruktur für neue Therapien
Für die Entwicklung möglicher Therapien ist dieser Mechanismus interessant, weil eine direkte Blockade von TGF-β therapeutisch schwierig ist. Der Signalweg erfüllt viele wichtige Funktionen im Körper; eine systemische Unterbrechung im ganzen Körper könnte mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein. Einen möglichen Ausweg aus diesem Dilemma bietet ADAMTSL4: Das Protein wird vom Tumor ausgeschüttet, ist bei Kachexie erhöht und aktiviert TGF-β offenbar lokal in den betroffenen Geweben. „Statt TGF-β selbst systemisch zu blockieren, könnten wir künftig versuchen, einen vorgeschalteten Tumorfaktor, also ADAMTSL4, gezielt zu hemmen“, sagt Stephan Herzig, Direktor des IDC: „Das macht ADAMTSL4 zu einer vielversprechenden Zielstruktur für die Erforschung neuer anti-kachektischer Therapien.“
Personalisierte Strategien bleiben denkbar
Zugleich betont Berriel Diaz, dass Krebskachexie kein einheitlicher Prozess ist: „Nicht bei allen Patienten dürften ADAMTSL4-Spiegel gleichermaßen erhöht sein; auch Appetitregulation, Entzündungsprozesse und weitere Tumorfaktoren können eine Rolle spielen.“ Die Ergebnisse weisen deshalb in Richtung personalisierter Therapiestrategien: So ist denkbar, Patient:innen anhand erhöhter ADAMTSL4-Spiegel zu identifizieren, bei denen eine gezielte Blockade dieses Signalwegs besonders sinnvoll wäre.
„Die Ergebnisse liefern eine Grundlage, um ADAMTSL4 als therapeutische Zielstruktur weiter zu untersuchen“, ist Berriel Diaz´ Schlussfolgerung: „Perspektivisch gilt es nun zu prüfen, ob wir durch eine gezielte Hemmung dieses Faktors den Verlust von Muskel- und Fettgewebe bei Krebskachexie bremsen können.“
Quelle:Helmholtz Zentrum München
Literatur:
- (1)
Machado et al. (2026): Tumor-secreted ADAMTSL4 activates latent TGF-β1 to drive cancer cachexia. Cancer Discovery. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-26-0045