EGFR-Blockade als neue Strategie bei KRAS-mutiertem Darmkrebs

27.05.2025

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KRAS-Mutationen zählen zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Krebserkrankungen – und gelten als besonders schwer behandelbar. Besonders bei Darmkrebs, der zweithäufigsten Krebstodesursache, schränken solche Mutationen die therapeutischen Möglichkeiten stark ein. Forschende stellen nun in einer Studie eine bisher wenig beachtete Strategie zur Diskussion: die gezielte Blockade des EGFR-Signalwegs – auch bei Vorliegen einer KRAS-Mutation. Damit könnte KRAS-mutierter Darmkrebs besser therapierbar sein als bisher angenommen [1].

EGFR spielt auch bei KRAS-mutierten Tumoren eine aktive Rolle

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass EGFR auch bei KRAS-mutierten Tumoren eine aktive Rolle spielt – und zwar anders als bisher angenommen“, erklärt Erstautorin Dana Krauß (Zentrum für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien und Comprehensive Cancer Center Vienna von MedUni Wien und AKH Wien). „Diese Erkenntnis widerspricht der bisher gültigen Annahme, dass dieser Rezeptor bei KRAS-Mutationen keine therapeutische Relevanz hat.“

Stoffwechselveränderungen nach EGFR-Blockade

Mithilfe von Organoiden konnte das Forschungsteam nachweisen, dass die Entfernung von EGFR tiefgreifende Auswirkungen auf den Stoffwechsel der Krebszellen hat. Die Zellen verarbeiteten Zucker und Aminosäuren auf völlig andere Weise – ein Hinweis auf neue Schwachstellen in KRAS-mutierten Tumoren. Zudem aktivierte die EGFR-Blockade eine spezifische Genaktivität, die mit einer längeren Überlebenszeit von Patient:innen mit KRAS-Mutation verbunden ist.

Smoc2 als potenzieller Schlüsselfaktor bei Stoffwechselumbau

EGFR galt bisher als kaum wirksames Therapieziel bei KRAS-mutierten Tumoren. Doch metabolische Analysen zeigten nun, dass die EGFR-Blockade in den Organoiden die Glykolyse drosselt und die Tumorzellen stattdessen auf Glutamin ausweichen – ein grundlegender Umbau des Zellstoffwechsels. Gleichzeitig wurden zentrale Wachstumssignalwege deutlich abgeschwächt. Überraschend waren auch die beobachtete Reduktion der Zellgröße sowie die Aktivierung der Stammzellsignatur und des für die Zellentwicklung bekannten Wnt-Signalweges – ein Hinweis darauf, dass die Tumorzellen auf die EGFR-Blockade mit einem alternativen Entwicklungsprogramm reagieren. Dabei rückte das Gen Smoc2 in den Fokus: Es scheint eine Schlüsselfunktion beim Umbau des Zellstoffwechsels und der Aktivierung neuer Signalnetzwerke zu übernehmen. Durch die Analyse umfangreicher Patientendatensätze konnten die Forschenden zudem zeigen, dass die identifizierte Gen-Signatur bei Menschen mit KRAS-mutiertem Darmkrebs mit einem besseren Überleben einhergeht.

Therapiestrategien bei KRAS-Mutation auf dem Prüfstand

Diese Ergebnisse liefern eine mechanistische Erklärung dafür, warum EGFR auch in KRAS-mutierten Tumoren eine Rolle spielt, und stellen die bisherige Praxis infrage, Patient:innen mit solchen Tumoren grundsätzlich von EGFR-gerichteten Therapien auszuschließen. Zugleich wird der Ansatz gestärkt, in Zukunft Kombinationstherapien zu entwickeln, die sowohl EGFR als auch KRAS blockieren. Auch wenn klinische Studien noch ausstehen, zeigen die Daten: KRAS-mutierter Darmkrebs ist womöglich doch besser behandelbar als lange angenommen.

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Zweitmeinung beim Kolorektalkarzinom – Welche Patient:innen profitieren?

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist mit jährlich etwa 54.770 Neuerkrankten pro Jahr und etwa 23.787 krebsbedingten Todesfällen im Jahr 2020 weiterhin eine der häufigsten Ursachen für ein krebsbedingtes Versterben in Deutschland (Abb. 1) [1]. Für onkologisch tätige Internist:innen ist das Kolonkarzinom damit eine Entität, die er oder sie häufig behandelt. Die interdisziplinäre Behandlung, gemeinsam mit den Kolleg:innen der Chirurgie, Strahlentherapie und interventionellen Radiologie, ist essenziell, um die individuell bestmögliche Behandlungsstrategie für die Patient:innen zu erreichen. Dies zeigt sich auch an den über 300 zertifizierten Darmkrebszentren in Deutschland. Laut OnkoZert Jahresbericht 2024 werden in Deutschland mit knapp 27.600 Patient:innen aber nur etwa die Hälfte innerhalb der zertifizierten Darmzentren behandelt [2]. Dabei ist seit langem klar, dass Patient:innen, die im Rahmen von interdisziplinären Tumorboards in Zentren behandelt werden, ein deutlich längeres Überleben aufweisen [3]. Konsequenterweise zeigt auch die Potenzialanalyse des Bundesministeriums für Gesundheit aus dem Jahr 2023, dass allein durch die Vorstellung aller neudiagnostizierten Kolon- und Rektumkarzinome in von der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) zertifizierten Zentren pro Jahr etwa 7.000 Lebensjahre gerettet werden könnten (Abb. 1) [4]. Auch legt der Vergleich mit anderen europäischen Ländern dar, dass in Deutschland trotz vergleichbarer Inzidenz die Mortalität von Darmkrebs höher ist als in Ländern mit zentralisierteren Versorgungsstrukturen [1]. Dies unterstreicht das enorme Potenzial, welches durch die Vorstellung der Patient:innen im Rahmen von Zweitmeinungen gegeben ist. Gesetzlich versicherte Patient:innen haben in Deutschland das Recht auf eine ärztliche Zweitmeinung (§ 27b SGB V), behandelnde Ärzt:innen sind verpflichtet, eine Zweitmeinung zu unterstützen.

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