EGFR-Mutation

Aktualisierte Ergebnisse einer explorativen 8-Jahres-OS-Analyse der Phase-III-Studie ADAURA haben den anhaltenden Überlebensvorteil mit Osimertinib beim vollständig reseziertem EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB–IIIA bekräftigt. Osimertinib führte zu einem anhaltenden, klinisch bedeutsamen Vorteil im Gesamtüberleben (OS). Die Ergebnisse wurden auf dem Presidential Symposium der World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2026 der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) in Seoul (Korea) vorgestellt und zeitgleich im Journal of Thoracic Oncology publiziert [1, 2].

Mit der Einführung der perioperativen Immunchemotherapie hat sich für die Behandlung der frühen Stadien beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ein Paradigmenwechsel ergeben. Die Resektion ist in der Behandlung des resektablen NSCLC der Goldstand der kurativ intendierten Therapie. Auch der Platin-basierten Chemotherapie kommt weiterhin ein hoher Stellenwert zu. Der konsistente Nutzen der perioperativen Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren plus Platin-haltiger Chemotherapie, der zur Zulassung von bisher 4 Checkpoint-Inhibitoren für diese Indikation geführt hat, macht die Immuntherapie zu einer wichtigen Therapiesäule für Patient:innen mit resektablen Tumoren und hohem Rezidivrisiko [1-4]. Lesen Sie in dieser CME-Publikation, welche Ergebnisse in den Zulassungsstudien mit den Checkpoint-Inhibitoren im neoadjuvanten und perioperativen Setting beim resektablen NSCLC erreicht wurden und wo Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den Therapieoptionen bestehen.

Das Behandlungsspektrum des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Osimertinib beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFRm) entwickelt sich seit der Zulassung vor 10 Jahren stetig weiter – von der adjuvanten Behandlung bis zur Erstlinie im fortgeschrittenen Stadium. Im Interview erklärt Dr. Florian Fuchs, wie Osimertinib in fast allen Stadien in der Praxis eingesetzt wird und wie er auf Basis der Phase-III-Studien zu Osimertinib gemeinsam mit Betroffenen die Entscheidung für eine individuell angepasste Therapie trifft.

Zielgerichtete Therapiestrategien sind beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Treiberalterationen fester Bestandteil des Therapiealgorithmus. Auch im adjuvanten Setting nach Tumorresektion beim frühen NSCLC sind diese Therapien, die onkogene Treiber gezielt adressieren, etabliert – beim EGFR- ebenso wie bei ALK-positiven NSCLC [1, 2]. Nun zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie LIBRETTO-432, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 vorgestellt wurden, dass auch bei RET-Fusions-positiven NSCLC im Stadium IB–III eine rationale zielgerichtete Therapie in der Adjuvanz möglich ist. Wie Prof. Jonathan Goldman, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA, in der Plenary Session des Kongresses berichtete, verlängert die adjuvante Therapie mit dem RET-Inhibitor Selpercatinib signifikant das ereignisfreie Überleben (EFS) [3]. Damit qualifiziert sich Selpercatinib als weitere geprüfte zielgerichtete Therapie im adjuvanten Setting beim frühen NSCLC.

Die finalen Daten zum Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt, OS) der FLAURA2-Studie belegen, dass Betroffene mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem (EGFRm) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) durch die Erstlinien- Kombination aus dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 3. Generation Osimertinib mit Platin-Pemetrexed Chemotherapie (CTx) im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie ein signifikant längeres OS erreichten [1]. Die Deutschen Leitlinien tragen diesem Wirksamkeitsvorteil bei, indem sie die intensivierte Kombinationstherapie empfehlen – insbesondere für Patient:innen mit ungünstiger Prognose aufgrund von ZNS-Metastasen [2].

Für das HER2-mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) werden in rascher Folge neue Medikamente entwickelt. Ein irreversibler Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), der in den USA für Folgetherapien bereits zugelassen ist, drängt nun auch in die Erstlinientherapie, wie beim ESMO-Kongress in Berlin deutlich wurde.

Die Standardbehandlung des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist der Drittgenerations-EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Osimertinib. Seine Wirksamkeit kann offenbar, wie eine beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Berlin vorgestellte Phase-II-Studie zeigte, durch eine konsolidierende lokale Therapie noch erhöht werden.

Die in den Studien FLAURA (Monotherapie) und FLAURA2 (Kombinationstherapie) untersuchten Osimertinib-basierten Regime beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation (Ex19del/L858R) sind auf unterschiedliche klinische Konstellationen ausgerichtet und ermöglichen eine differenzierte, situationsangepasste Therapie [1, 2].

Die finale Analyse zum Gesamtüberleben (OS) in der Phase-III-Studie FLAURA2 zeigte, dass Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), deren Tumoren Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFRm) aufwiesen, mit Osimertinib plus Chemotherapie ein medianes OS von fast vier Jahren erreichen können [1].

Das New England Journal of Medicine (NEJM) hat die Ergebnisse der Phase-III-Studie MARIPOSA veröffentlicht. Darin zeigte die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib im direkten Vergleich zu Osimertinib eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) bei zuvor unbehandelten Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Substitutionsmutation [1].

Die lokal begrenzten, nicht-metastasierten Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) umfassen die TNM-Klassifikationen IA-IIIC. Nur Stadium I gilt als frühes Stadium mit prognostischer Bedeutung der Tumorgröße. Ab Stadium II steigt das Risiko für systemische Rezidive, weshalb in der Regel eine Kombination aus lokaler und systemischer Therapie erforderlich ist. Bei funktionell operablen Stadien (I-III) steht die radikale Operation im Vordergrund, während bei nicht-operablen Patient:innen die Strahlentherapie – konventionell fraktioniert oder stereotaktisch – als l­okale Therapiemaßnahme eingesetzt wird. Multimodale Konzepte kombinieren lokale und systemische Therapieansätze, um die Heilungschancen zu verbessern und die Langzeitprognose zu optimieren.

Hirnmetastasen (BM) und insbesondere eine leptomeningeale Metastasierung (LM) stellen bei Erkrankten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren schwere und gefürchtete Komplikation mit fataler Prognose dar, zumal die Therapieoptionen noch immer sehr limitiert sind. Beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 wurden nun die Ergebnisse der Phase-II-Studie TUXEDO-3 vorgestellt, die das gegen HER3 gerichtete Antibody-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) bei beiden ZNS-Komplikationen mit vielversprechenden Ergebnissen untersuchte [1].

KRAS-Mutationen zählen zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Krebserkrankungen – und gelten als besonders schwer behandelbar. Besonders bei Darmkrebs, der zweithäufigsten Krebstodesursache, schränken solche Mutationen die therapeutischen Möglichkeiten stark ein. Forschende stellen nun in einer Studie eine bisher wenig beachtete Strategie zur Diskussion: die gezielte Blockade des EGFR-Signalwegs – auch bei Vorliegen einer KRAS-Mutation. Damit könnte KRAS-mutierter Darmkrebs besser therapierbar sein als bisher angenommen [1].

Die L858R-Punktmutation sowie Exon 19-Deletionen – die häufigsten aktivierenden EGFR-Mutationen bei Erkrankten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) – sind über alle Stadien des EGFR-mutierten NSCLC hinweg klinisch relevant. Da die Treiberalterationen prädiktiv für das Ansprechen auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind, bildet die molekulare Testung die Voraussetzung für bestmögliche patientenindividuelle Therapieentscheidungen. Aus diesem Grund sollten alle NSCLC-Erkrankten getestet werden, wobei das Testsystem (Gewebebiopsien, Liquid Biopsy, ggf. Zytologie) je nach klinischer Situation und der vorhandenen Logistik ausgewählt werden sollte. Entscheidend für zuverlässige, zeitnahe diagnostische Ergebnisse sind strenge Qualitätskontrollen, möglichst kurze Tournaround-Zeiten bei der Testung sowie ein zunehmendes Verlangen nach Reflex-Testungen und nicht zuletzt eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Disziplinen.

Die Europäische Kommission hat die Indikationserweiterung für eine Kombinationstherapie zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) genehmigt. Diese richtet sich an Personen mit spezifischen genetischen Veränderungen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), darunter Deletionen im Exon 19 oder L858R-Substitutionsmutationen im Exon 21.

Die Situation der Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und nachgewiesener HER2(ERBB2)-Mutation ist durch einen hohen Bedarf an effektiven Therapien geprägt. In der Routineversorgung wurden diese Patient:innen lange unabhängig vom HER2-Mutationsstatus behandelt. Mit der Zulassung von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) steht seit rund einem Jahr erstmals eine gegen HER2 gerichtete Therapie zur Behandlung des fortgeschrittenen und vorbehandelten HER2-mutierten NSCLC zur Verfügung. Welche Bedeutung der Einzug des hochwirksamen Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (antibody-drug conjugate, ADC) für die Praxis hat, erläutert Prof. Dr. Hans-Georg Kopp vom Robert-Bosch-Krankenhaus, Lungenzentrum Stuttgart, in folgendem Interview.

Für die zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist Amivantamab jetzt in zwei Indikationen zugelassen: Zum einen für die Zweitlinientherapie bei den häufigeren EGFR-Mutationen (cEGFRm, Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen) in Kombination mit einer Chemotherapie – zum anderen als Erstlinientherapie bei der seltener auftretenden EGFR-Exon-20-Insertion (EGFR-Exon20ins).

Das aktuelle Update der MARIPOSA-Studie unterstreicht die Überlegenheit von Amivantamab/Lazertinib in der Erstlinie des EGFR- (Epidermal Growth Factor Receptor) mutierten, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinoms (NSCLC) im Vergleich zu Osimertinib.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Zulassung einer Kombinationstherapie aus Lazertinib und Amivantamab zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit spezifischen EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletion oder Exon 21 L858R-Substitutionsmutation) empfohlen. Zudem wurde eine Indikationserweiterung für Amivantamab in dieser Kombinationstherapie positiv bewertet.