KRAS-Mutation

Über viele Jahre hinweg galten KRAS-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) in Ermangelung von wirksamen zielgerichteten Therapieoptionen als „undruggable“ (nicht therapiebar) [1, 2]. Die deutschen Leitlinien empfehlen im Stadium IV dieser Erkrankung bei Vorliegen von KRAS-Mutationen in der Erstlinie eine Immuncheckpoint-Inhibitor-basierte Systemtherapie [3, 4]. Wie gut Patient:innen auf diese immunonkologisch (IO)-basierten Therapien ansprechen, scheint vom Subtyp der KRAS-Mutation und von bestimmten KRAS-Ko-Mutationen beeinflusst zu werden [5]. Was ist über diesen molekularen Einfluss auf IO-basierte Erstlinientherapien bekannt und welche Implikationen haben diese Erkenntnisse für die Praxis des metastasierten KRAS-mutierten (KRASm) NSCLC?

Um die Sicherheit und Verträglichkeit sowie erste Hinweise auf die Wirksamkeit eines KRAS-Inhibitors zu untersuchen, wurden die ersten Patient:innen in eine Phase-I-Studie eingeschlossen. Der Wirkstoff wurde zur Behandlung von KRAS-G12D-mutierten Tumoren entwickelt, zu denen unter anderem Pankreas-, Kolon- und Lungenkarzinome zählen.

KRAS-Mutationen zählen zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Krebserkrankungen – und gelten als besonders schwer behandelbar. Besonders bei Darmkrebs, der zweithäufigsten Krebstodesursache, schränken solche Mutationen die therapeutischen Möglichkeiten stark ein. Forschende stellen nun in einer Studie eine bisher wenig beachtete Strategie zur Diskussion: die gezielte Blockade des EGFR-Signalwegs – auch bei Vorliegen einer KRAS-Mutation. Damit könnte KRAS-mutierter Darmkrebs besser therapierbar sein als bisher angenommen [1].

Zur Untersuchung eines in Entwicklung befindlichen selektiven SOS1-Inhibitors wird es eine Phase-I-Studie geben. Die unverblindete Dosiseskalationsstudie bewertet die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit der Substanz als Kombinationstherapie bei Patient:innen mit fortgeschrittenen KRAS-G12C-mutierten soliden Tumoren. KRAS-Mutationen zählen zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Krebserkrankungen und treten bei einem Großteil der RAS-abhängigen Tumoren auf (1).

Bei vielen soliden Tumoren spielt eine Veränderung des KRAS-Gens eine entscheidende Rolle bei der Tumorgenese: So finden sich bei rund 30% aller Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) Veränderungen im KRAS-Gen – es ist damit die häufigste Mutation in dieser Entität (1). Während für andere genetische Treiberalterationen bereits vor Jahren effektive, verträgliche zielgerichtete Therapien entwickelt wurden, etwa bei EGFR, ALK oder ROS1, galt KRAS in der Onkologie lange als “undruggable” – die Entwicklung wirksamer Inhibitoren schien schwierig, wenn nicht gar unmöglich.