Ovarialkarzinom: Neuer Mechanismus für Chemotherapie-Resistenz identifiziert

Chemotherapie-Resistenzen treten häufig bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom auf

Das Ovarialkarzinom gehört zu den häufigsten gynäkologischen Tumoren und verursacht pro Jahr weltweit rund 200.000 Todesfälle. Symptome treten häufig erst spät im Krankheitsverlauf auf, so dass das Ovarialkarzinom in vielen Fällen erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden kann. Dadurch haben Betroffene eine vergleichsweise schlechte Prognose, statistisch betrachtet überleben nur rund ein Drittel der Patientinnen diese Diagnose länger als 10 Jahre. Im Normalfall umfasst die Behandlung des Ovarialkarzinoms eine chirurgische Entfernung des Tumors, auf die eine platinbasierte Chemotherapie folgt. Trotz eines üblicherweise guten anfänglichen Ansprechens auf die Behandlung kommt es bei etwa zwei Dritteln der Patientinnen zu Rezidiven und zur Entwicklung erworbener Chemoresistenzen. Forschende der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, und weiterer Institute der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) untersuchen daher intensiv die Ursachen der Resistenzbildungsmechanismen gegen Chemotherapeutika beim Ovarialkarzinom.

Ein Aszites trägt zur Metastasenbildung beim Ovarialkarzinom bei

Späte Krankheitsstadien und insbesondere Rezidive nach zunächst erfolgreicher Behandlung sind häufig durch das Auftreten eines Aszites gekennzeichnet. Diese Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle erleichtert den Transport von Krebszellen innerhalb des Körpers und kann so zur Metastasenbildung beitragen. Obwohl es in der Behandlung des Ovarialkarzinoms in den vergangenen Jahren einige therapeutische Fortschritte gegeben hat, stellen Rezidive und Resistenzen nach wie vor massive Probleme für die Therapie dar.

Mechanismus der Chemotherapie-Resistenz beruht auf extrazelluläre Vesikel von Krebszellen

In einer neuen Studie haben Forschende im Rahmen des Kiel Oncology Networks (KON) an der Christian-Albrechts-Universität in Kiel (CAU) nun eine bestimmte Ursache der Resistenzbildung gegen Chemotherapeutika beim Ovarialkarzinom identifiziert. Dabei entdeckten sie einen bislang unbekannten Mechanismus, der auf der Freisetzung extrazellulärer Vesikel (EV) aus Krebszellen beruht. Den Forschenden, die auch im Universitären Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH) aktiv sind, gelang es, als Reaktion auf die Gabe von Chemotherapeutika die Freisetzung der Metalloprotease ADAM17 auf den EV von Ovarialkarzinomzellen und deren Beteiligung an der Resistenzbildung nachzuweisen. Diese Ergebnisse veröffentlichte das Forschungsteam unter anderem gemeinsam mit Kolleg:innen vom Institut für Immunologie am UKSH, Campus Kiel, und dem Anatomischen Institut der CAU kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Journal of Extracellular Vesicles (1).

ADAM17 auf Vesikeln von Krebszellen an Resistenzbildung gegen Chemotherapeutika beteiligt

Aus früheren Forschungsarbeiten war bereits bekannt, dass die Zellkommunikation mittels EV von Krebszellen übernommen werden kann und es dabei zu einer im Vergleich mit gesunden Zellen erhöhten EV-Freisetzung kommt. Beim Ovarialkarzinom sind EV in der Aszites-Flüssigkeit reichlich vorhanden, insbesondere im Falle von Rezidiven. Bereits 2018 konnte die Forschungsgruppe zeigen, dass die Chemotherapeutikabehandlung von Krebszellen die Metalloprotease ADAM17 aktiviert. Um einen Zusammenhang zwischen der Aktivität von ADAM17 und der Resistenzbildung nachzuweisen, haben die Forschenden mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie Zellen erzeugt, die kein ADAM17 aufwiesen und sehr empfindlich auf platinbasierte Chemotherapeutika reagierten. In einer Reihe von Experimenten untersuchte das Forschungsteam anschließend, ob sich bei diesen Zellen die Resistenz wiederherstellen ließ. Dazu übertrugen sie EV aus der Aszites-Flüssigkeit von Ovarialkarzinom-Patientinnen auf diese ADAM17-defiziente Zelllinie. „In der Folge stieg in diesen Zellen auch die durch ADAM17 vermittelte Freisetzung von Wachstumsfaktoren wie Amphiregulin (AREG) an, die nachgeschaltete Signalwege aktivieren und somit Resistenzeigenschaften übertragen können“, betont Dr. Nina Hedemann, Letztautorin der Studie und Gruppenleiterin innerhalb der Arbeitsgruppe Translationale Gynäkologische Onkologie von Professor Dirk Bauerschlag. „Anschließend zeigten sich durch die Übertragung der aus dem Aszites stammenden EV auch in dieser Zelllinie Resistenzen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass ADAM17 auf den EV von Ovarialkarzinomzellen tatsächlich bei der Übertragung von Chemoresistenzen eine wichtige Rolle spielt“, so Hedemann weiter.

Künftiger diagnostischer und therapeutischer Nutzen

Insgesamt konnten die Wissenschaftler:innen damit wertvolle neue Erkenntnisse über die Zusammenhänge von Extrazellulären Vesikeln, der ADAM17-Aktivierung und ihrem Zusammenwirken bei der Resistenzbildung im Ovarialkarzinom sammeln. Die zugrundeliegenden Forschungsarbeiten, die insbesondere auch von Master- und Promotionsstudierenden durchgeführt wurden, sind mit finanzieller Unterstützung durch die Medizinische Fakultät der CAU möglich geworden. Das Forschungsteam um PD Dr. Marcus Lettau und Professor Ottmar Janßen konnte dadurch auf die notwendige analytische Infrastruktur am Institut für Immunologie des UKSH, Campus Kiel, zurückgreifen, die eine Untersuchung der EV nach den Qualitätskriterien der International Society of Extracellular Vesicles (ISEV) erlaubt. Künftig wollen die Kieler Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler weiter erforschen, wie sich aus diesen Ergebnissen perspektivisch neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten entwickeln lassen.