Zielgerichtete & Personalisierte Therapien | Beiträge ab Seite 3

In der Phase-II-Studie EVOLVE der Goethe-Universität Frankfurt erhielten Patient:innen mit neu diagnostizierter Philadelphia-(Ph+)/BCR::ABL-positiver akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die nach Konsolidierung eine minimale Resterkrankung (MRD) aufwiesen, den bispezifischen Antikörper Blinatumomab (Blina). Bei einigen Patient:innen führte dies zu einer vollständigen molekularen Remission.

Eine Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie VERITAC-2 bestätigt die Überlegenheit des oralen PROTAC-Östrogenrezeptor-Degraders Vepdegestrant gegenüber Fulvestrant bei Patient:innen mit ESR1-mutierten, Östrogenrezeptor-positiven, HER2-negativen (ER+/HER2-) fortgeschrittenen Mammakarzinomen. Der Wirksamkeitsvorteil zeigte sich durchgehend über alle klinisch relevanten Subgruppen hinweg, wie beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) berichtet wurde.

Kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) haben als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom (FL) eine klinische Wirksamkeit gezeigt. Jedoch sind die Ergebnisse hinsichtlich Ansprechraten und progressionsfreiem Überleben (PFS) begrenzt. Nemtabrutinib, ein potenter, nicht-kovalenter, reversibler BTKi, der einmal täglich (QD) oral (PO) eingenommen wird, hat schon eine vielversprechende Antitumoraktivität bei verschiedenen B-Zell-Malignomen gezeigt. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurde die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit aus Kohorte G der Phase-II-Studie bellwave-003 vorgestellt [1].

Die Phase-II-Studie SOLTI-2104-PremiÈRe zeigt erstmals, dass Elacestrant mit oder ohne Unterdrückung der Ovarialfunktion bei prämenopausalen Frauen mit Estrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem frühem Mammakarzinom (ER+/HER2- EBC) signifikante wachstumshemmende und molekulare Effekte erzielt. Die Ergebnisse wurden beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert.

In der Phase-Ib-Studie MonumenTAL-2 erreichten Erkrankte mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom (rrMM) unter Kombination des bispezifischen Antikörpers Talquetamab (Tal) mit Pomalidomid (Pom) tiefe und dauerhafte Therapieantworten. Das auf dem ASH 2025 präsentierte Update zu Sicherheit und Wirksamkeit mit median 20,7 Monaten Nachbeobachtungszeit untermauerte jetzt vorherige Auswertungen [1]. Seit der primären Analyse kam es zu keinen neuen Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen, was laut den Forschenden die Langzeitverträglichkeit der Kombination unterstreicht.

Der Start des zweiten Teils der offenen randomisierten Phase-III-Studie MagnetisMM-6 wird in Kürze erwartet. Ziel der Studie ist es, bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem (ND) Multiplen Myelom (MM), die nicht für eine Transplantation (TI) geeignet sind, den bispezifischen Antikörper Elranatamab plus Daratumumab und Lenalidomid (EDR) mit dem DVRd-Standard (Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) zu vergleichen. Die Dosisfindung aus dem ersten Teil der Studie war erfolgreich.

Rezidivierte oder refraktäre follikuläre (FL) und diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) sprechen gut auf die beiden neuartigen bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Mosunetuzumab und Glofitamab an. Der Next-Generation-Immunmodulator Golcadomid stellt ein anderes Therapieprinzip dar und hat ebenfalls vielversprechende Wirksamkeit in diesen Indikationen gezeigt; er wurde deshalb in einer Phase-Ib-Studie, die beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt wurde, in zwei Armen mit je einem der beiden T-Zell-Engager kombiniert (1).

Die dreiarmige AMPLIFY-Studie hatte bei Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Überlegenheit der rein oralen, zeitlich begrenzten Erstlinien(1L)-Therapie mit Acalabrutinib/Venetoclax (AV) +/- Obinutuzumab (AVO) gegenüber einer Chemoimmuntherapie (CIT) gezeigt und zur Zulassung von AV/AVO geführt [1]. Allerdings ist aus der GAIA/CLL13-Studie bekannt, dass bestimmte genetische Faktoren wie ein unmutierter IGHV-Status oder ein positiver NOTCH1-Status auch bei zielgerichteten Therapien mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert sein können [2]. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematalogy (ASH) 2025 vorgestellte exploratorische Analyse der AMPLIFY-Studie untersuchte nun den Zusammenhang zwischen verschiedenen prognostischen Mutationen und dem klinischen Outcome der Patient:innen hinsichtlich der Endpunkte PFS und „Zeit bis zur nächsten Therapie“ (Time to next treatment, TTNT) vor [3] – mit dem Ziel, zukünftig noch rationalere Therapieentscheidungen treffen zu können.

Eine Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie evERA Breast Cancer zeigt, dass die Kombination aus Giredestrant plus Everolimus bei Patient:innen mit Estrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom nach CDK4/6-Inhibitor-Therapie klinisch bedeutsame Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens erzielt – unabhängig von PIK3CA-Mutationsstatus und anderen relevanten Biomarkern. Die Ergebnisse wurden beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert.

Die neoadjuvante Behandlung mit Olaparib allein oder in Kombination mit Durvalumab erreichte hohe pathologische Komplettremissionsraten von 68% bzw. 80% bei Patient:innen mit frühem BRCA-mutiertem, HER2-negativem, Estrogenrezeptor (ER)-negativem/-niedrigem Mammakarzinom. Dies zeigten die Ergebnisse der multizentrischen Phase-II-Studie OlympiaN, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Eine Post-hoc-Analyse der TUXEDO-3-Studie zeigt, dass Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) bei Patient:innen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom und ZNS-Beteiligung nach vorheriger Behandlung mit Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ein medianes intrakranielles progressionsfreies Überleben von 6,3 Monaten erreichte. Die Ergebnisse wurden beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert und deuten auf eine mögliche Sequenztherapie für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) hin.

Die Kombination von Elacestrant mit Everolimus oder Abemaciclib zeigte bei Patient:innen mit ER+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Progression unter endokriner Behandlung mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor einen konsistenten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS). Dies ergaben die Phase-II-Ergebnisse der offenen Umbrella-Studie ELEVATE, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Eine chemotherapiefreie Behandlungsstrategie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib könnte bei Patient:innen mit HER2-positivem (HER2+) und Hormonrezeptor-positivem (HR+) metastasiertem Mammakarzinom eine wertvolle und effektive Therapiealternative darstellen. Dies zeigten die finalen Wirksamkeitsdaten der randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie DETECT V, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Die Zugabe des CDK4/6-Inhibitors Palbociclib zur Erhaltungstherapie mit Anti-HER2- und endokriner Behandlung reduzierte signifikant die Inzidenz von Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS-Metastasen) bei Patient:innen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-positivem (HER2+) metastasiertem Mammakarzinom. Dies zeigten die Ergebnisse einer sekundären Analyse der Phase-III-Studie PATINA, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Eine schrittweise Dosiseskalation für Abemaciclib reduzierte die Therapieabbruchrate und verbesserte die Fähigkeit der Patient:innen, die Zieldosis zu erreichen und beizubehalten. Dies zeigten die Follow-up-Daten über 6 Monate der Phase-II-Studie TRADE, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Patient:innen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Mammakarzinom hatten ein vergleichbares progressionsfreies Überleben (PFS), unabhängig davon, ob sie mit Sacituzumab govitecan oder einer Standardchemotherapie als erste Behandlung nach Endokrinresistenz behandelt wurden. Die Phase-III-Studie ASCENT-07 mit 690 Patient:innen erreichte ihren primären Endpunkt nicht, zeigte jedoch einen frühen Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens. Die Ergebnisse wurden beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert.

Die Zwischenanalyse der Phase-III-Studie DESTINY-Breast05 bestätigt die statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Überlegenheit von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) gegenüber Trastuzumab emtansin (T-DM1) bei Patient:innen mit HER2-positivem (HER2+) primärem Mammakarzinom und invasiver Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie. Die Studie mit 1.635 Patient:innen erreichte sowohl den primären Endpunkt des invasionsfreien Überlebens (IDFS) als auch den sekundären Endpunkt des krankheitsfreien Überlebens (DFS). Die Ergebnisse wurden beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert.

Auch mit der verfeinerten Variante der R-CHOP*-Immunchemotherapie, bei der Vincristin durch das Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin ersetzt wird (R-Pola-CHP), bleiben noch Optimierungsspielräume für die Erstlinientherapie des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Ein neues Immuntoxin, das mit dem Antikörper Zilovertamab an das auf den meisten lymphatischen Malignomen exprimierte Oberflächenmolekül ROR-1 (Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1) andockt, wurde deshalb in der europäisch-koreanischen Phase-II-Studie WaveLINE-007 getestet. Deren zweite Interimsanalyse wurde beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando vorgestellt [1].

Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) haben sich in den letzten Jahren in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des kleinen lymphozytischen Lymphoms (SLL) fest etabliert, insbesondere der kovalente Inhibitor Ibrutinib. Eine globale Phase-III-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, USA, vorgestellt wurde, verglich beim neu-diagnostizierten CLL/SLL einen neuen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, Pirtobrutinib, randomisiert mit einer Immunchemotherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR).