Immunonkologie

Beim diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin standen unter anderem aktuelle Entwicklungen zur Immuntherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Mittelpunkt. Professor Severin Schmid beleuchtete Fortschritte der perioperativen Chemoimmuntherapie beim resektablen NSCLC, Professor Nils Reinmuth die Langzeitergebnisse von Pembrolizumab im metastasierten Setting.

Die Ergänzung der standardmäßigen adjuvanten Chemotherapie durch die Immuntherapie mit Atezolizumab verbessert deutlich die Behandlungsergebnisse bei Patient:innen mit bestimmten Formen von Darmkrebs nach einer Operation. Das ist das Ergebnis der ATOMIC-Studie (Alliance A021502/AIO-KRK-0317), die in Deutschland von Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick vom St. Josef Hospital, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, koordiniert wurde [1]. Die Studie zeigte eine 50%ige Verringerung des Risikos für ein Wiederauftreten der Erkrankung oder den Tod im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Damit ist ein neuer Behandlungsstandard für diese biologisch unterscheidbare Untergruppe etabliert.

Bei Eierstockkrebs zeigen Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren bislang nur bei wenigen Betroffenen Wirkung. Forschende vom Helmholtz Institut für Translationale Onkologie (HI-TRON Mainz) haben nun entdeckt, dass Fettstoffwechsel-Prozesse im Tumorumfeld eine entscheidende Rolle dabei spielen, wie gut solche Therapien wirken. Die Ergebnisse eröffnen neue Ansatzpunkte, um Immuntherapien gezielter einzusetzen, ihre Wirksamkeit zu steigern und Resistenzen zu durchbrechen [1].

Immuntherapien haben die Behandlung des metastasierten Melanoms stark verbessert, können aber schwere Nebenwirkungen auslösen. Eine Studie unter der Leitung von Forschenden der Universität Heidelberg, zeigt nun, dass bereits vor Therapiebeginn im Blut nachgewiesene Autoantikörper dazu beitragen könnten, das individuelle Nebenwirkungsrisiko von Patient:innen besser einzuschätzen.

Eine neue retrospektive Analyse, die auf dem ASCO Genitourinary Cancers Symposium vorgestellt wurde, untersucht die unterschiedliche Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-Kombinationen und ICI-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Kombinationen in Abhängigkeit vom Metastasierungsort beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC). Die Studie liefert wichtige Erkenntnisse zur personalisierten Therapieauswahl anhand des Metastasierungsmusters.

Die Kombination aus Vibostolimab und Pembrolizumab galt als vielversprechender Therapieansatz in der adjuvanten Behandlung des malignen Melanoms. Doch die randomisierte Phase-III-Studie KEYVIBE-010 brachte eine ernüchternde Erkenntnis: Die Zugabe von Vibostolimab zu Pembrolizumab verbessert das rezidivfreie Überleben bei Patient:innen mit reseziertem Hochrisiko-Melanom der Stadien IIB bis IV nicht. Im Gegenteil zeigte die Kombinationstherapie sogar eine Tendenz zu mehr Rezidivereignissen bei gleichzeitig erhöhten Nebenwirkungen. Die Studie wurde vorzeitig beendet, Pembrolizumab als Monotherapie bleibt der Standard in der adjuvanten Therapie.

Bereits 2024 zeigte die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Sebastian Kobold am LMU Klinikum, dass der Stoff Prostaglandin E2 in der Umgebung eines Tumors die T-Zellen des Immunsystems blockieren kann, so dass sie die Krebszellen nicht angreifen. Das ist einer der Gründe, warum therapeutische CAR-T-Zellen bislang bei soliden Tumoren wie etwa Darm- oder Brustkrebs nicht erfolgreich sind. Nun hat Prof. Kobolds Team der Immunopharmakologie die Erkenntnis praktisch genutzt. Die Forschenden haben die CAR-T-Zellen so verändert, dass das Prostaglandin E2 nicht mehr an ihnen andocken kann. So können die CAR-T-Zellen auch feste Krebsherde zerstören.

Die Fünf-Jahres-Analyse der randomisierten Studie CAPTAIN-1st belegt erstmals einen signifikanten Langzeit-Überlebensvorteil einer Kombinationstherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor beim rezidivierten oder metastasierten Nasopharynxkarzinom. Die Hinzugabe des PD-1-Hemmers Camrelizumab zur Standardchemotherapie verringerte das Sterberisiko und erhöhte die Fünf-Jahres-Überlebensrate.

Die neuartige gegen GPRC5D gerichtete CAR-T-Zelltherapie RD118 erzielte in einer Phase-I-Studie bei stark vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (r/r MM) eine Gesamtansprechrate von 94,4%. Die Therapie zeigte auch bei Patient:innen, die zuvor eine gegen BCMA gerichtete CAR-T-Behandlung erhalten hatten, eine hohe Wirksamkeit bei überschaubarem Sicherheitsprofil.

Eine retrospektive Analyse zeigt, dass Schilddrüsenfunktionsstörungen unter der Erstlinientherapie mit Atezolizumab plus Bevacizumab beim hepatozellulären Karzinom (HCC) prognostisch relevante Auswirkungen haben. Während immunbedingte Schilddrüsennebenwirkungen mit günstigeren Behandlungsergebnissen assoziiert sind, erweist sich das Non-Thyroidal-Illness-Syndrom (NTIS) als ungünstiger Prognosefaktor.

Eine randomisierte Phase-II-Studie zeigt, dass die Kombination aus Atezolizumab und Tiragolumab nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie (nCRT) bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (LARC) zu einer signifikant verbesserten pathologischen Komplettremission (pCR) im Vergleich zu historischen Kontrollen führt. Die Studie wurde im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht [1].

Forschende des Universitätsklinikums Tübingen und des Exzellenzclusters iFIT haben eine Methode etabliert, um die CAR-T-Zelltherapie gezielt zu verbessern. Durch die Anwendung von CRISPR-Base-Editing was eine besonders präzise und sichere Gentherapie ermöglicht, lassen sich Immunzellen so verändern, dass sie Tumorzellen wirksamer bekämpfen – auch bei bisher schwer zu therapierenden soliden Tumoren. Die Ergebnisse der im Fachjournal Nature Cancer veröffentlichten präklinischen Studie könnten neue Wege für personalisierte Krebstherapien eröffnen [1].

Unter den modernen Krebstherapien gehören die Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) zu den erfolgreichsten Behandlungsmethoden. Diese Antikörper aktivieren das Immunsystem und versetzen die T-Abwehrzellen wieder in die Lage, Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören. Auch beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC), der häufigsten Form von Nierenkrebs, ist die Immuncheckpoint-Hemmung ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Sie wird eingesetzt, wenn sich bereits Metastasen gebildet haben und eine Operation allein die Krebserkrankung nicht in den Griff bekommen kann. Allerdings ist die Behandlung nicht nur teuer, sondern sie hat auch Nebenwirkungen. Zudem sprechen nicht alle Patient:innen auf die Immuntherapie an. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit vorherzusagen, welchen Patient:innen mit ccRCC eine ICI tatsächlich nützen wird.

Mit Toripalimab steht in Deutschland eine neue Immuntherapieoption für Patient:innen mit Nasopharynxkarzinom (NPC) und Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (OSCC) zur Verfügung. Diese Markteinführung erweitert die Behandlungsmöglichkeiten bei zwei Tumorarten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf.

Eine besonders aggressive Form von Eierstockkrebs spricht schlecht auf herkömmliche Therapien an und kann sich effektiv vor dem Immunsystem verstecken. Forschenden der Universitätsmedizin Halle ist es nun gelungen, die Mechanismen dieser „Immunflucht" aufzudecken und sie in Zellkulturen sowie im Tiermodell gezielt zu blockieren. In den Versuchen wurden die Krebszellen dadurch wieder für das Immunsystem sichtbar. Die im Nature-Fachjournal Signal Transduction and Targeted Therapy vorgestellte Arbeit eröffnet neue Strategien für die Behandlung von Eierstockkrebs. Aktuell entwickelt und patentiert das Team zudem neue Wirkstoffkandidaten, die noch effektiver und stabiler sein sollen.

Erkrankte mit Multiplem Myelom profitierten von Ciltacabtagen autoleucel (Cilta-Cel) am meisten, wenn sie das Zellprodukt in früheren Linien erhielten. Zu diesem Schluss kam ein Forschungsteam nach einer Auswertung von Daten aus der Phase-III-Studie CARTITUDE-4 (CART4) und der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 (CART1). Sie setzten Biomarker aus peripherem Blut und Knochenmark mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und der Anzahl der Vorbehandlungslinien in Korrelation. Dabei zeigte sich: Ein längeres PFS war mit einer höheren „Fitness“ peripherer Immunzellen in früheren Linien assoziiert [1]. Ab drei Vortherapien schien die Abnahme dieser Fitness ein Plateau zu erreichen. 

In der italienischen prospektiven Beobachtungsstudie CART-SIE war eine Reaktivierung des Cytomegalovirus (CMV) bei Patient:innen mit B-Zell-Lymphom, die eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie erhielten, mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreien Überleben (PFS) verbunden. Etwa 11% der Betroffenen zeigten eine CMV-Reaktivierung nach CAR-T-Zelltherapie.

KLN-1010 ist eine In-vivo-CAR‑T-Zell-Therapie. Das heißt, statt T‑Zellen aus dem Blut zu entnehmen, sie im Labor gentechnisch umzuprogrammieren und dann zurück zu infundieren wie bei der klassischen Ex‑vivo-CAR‑T-Zell-Therapie erzeugt KLN-1010 die CAR‑T-Zellen direkt im Körper. Zielstruktur ist der Oberflächenmarker BCMA. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurden die vorläufigen Ergebnisse aus der Studie inMMyCAR am Menschen vorgestellt [1].

In einer ersten Studie erreichten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) Multiplen Myelom (MM) ein tiefes und anhaltendes Ansprechen nach einer gegen GPRC5D gerichteten Therapie mit chimären Antigenzezeptor (CAR)-T-Zellen. Erste explorative Ergebnisse zeigen, dass sich lösliches B-Zell-Reifungsantigen (sBCMA) im Serum und der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) als prognostische Biomarker für das Ansprechen nach T-Zelltherapie eignen könnten [1].