CAR-T-Zell-Therapie

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen findet immer neue Anwendungen und wird neben dem Einsatz in der Hämatologie inzwischen auch für solide Tumore und verschiedene Autoimmunerkrankungen untersucht. Mit den zunehmenden Indikationen und Patientenzahlen rückt das Thema der Nebenwirkungen dieser innovativen Therapie noch dringlicher in den Fokus. Forschende haben nun eine Strategie vorgeschlagen, um auch neuartigen Nebenwirkungen systematisch und schneller als bisher zu begegnen [1].

Am Universitätsklinikum Würzburg ist die klinische Prüfung einer neuen CAR-T-Zell-Therapie gegen ROR1-positive Tumoren angelaufen. Die erste Behandlung im Rahmen der LION-1-Studie hat begonnen und richtet sich gegen ein Zielmolekül, das bei verschiedenen hämatologischen und soliden Krebserkrankungen exprimiert wird. Insgesamt sollen im Studienverlauf bis zu 46 Patient:innen behandelt werden.

Die 41BB-ζ CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit Obecabtagen autoleucel (Obe-cel) hatte in der zulassungsrelevanten Phase-Ib/II-FELIX bei erwachsenen Erkrankten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-akuter lymphatischer Leukämie (RR B-ALL) anhaltende Remissionen bei einer geringen Rate an hochgradiger Immuntoxizität gezeigt [1]. In den USA ist Obe-cel in diesem Setting bereits zugelassen, in der EU wurde die Zulassung empfohlen. In einer bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vorgestellten Untersuchung wurden – basierend auf den FELIX-Daten – klinische Faktoren evaluiert, die den Behandlungserfolg mit Obe-cel vorhersagen können [2]. Dadurch sollte geklärt werden, ob und unter welchen Bedingungen die CAR-T-Zell-Therapie als definitive Behandlung ohne nachfolgende Transplantation eingesetzt werden könnte.

Anitocabtagen autoleucel (Anito-cel) ist eine neuartige CAR-T-Zelltherapie, die bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) klinisch geprüft wird. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 stellte Prof. Gurbakhash Kaur vom Mount Sinai Health System in New York, NY, USA, aktuelle Daten der laufenden Phase-II-Zulassungsstudie iMMagine-1 vor, die die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil des CAR-T-Zell-Produkts demonstrieren [1].

Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) kann sowohl in der Erstlinie als auch in der rezidiviert/refraktären Situation (hier bei fehlender Transplantations-Option) mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin behandelt werden. Im Rezidiv ist die Kombination mit Rituximab und Bendamustin vorgesehen. Das ist jedoch nicht unproblematisch, da Bendamustin T-Zell-toxisch ist und dadurch die Möglichkeiten für künftige Therapien etwa mit CAR-T-Zellen einschränkt. In der globalen Phase-III-Studie POLARGO, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 vorgestellt wurde, wurden 270 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) DLBCL, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren, randomisiert. Sie erhielten eine Kombination aus bis zu 8 Zyklen aus Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin entweder alleine oder mit Polatuzumab Vedotin (1).

Der erste trispezifische Antikörper gegen das Multiple Myelom, der zwei Myelom-Antigene und ein T-Zell-Molekül erkennt, hat in der ersten klinischen Studie, die Rakesh Popat, London, auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2025 präsentierte, bei hochgradig refraktären Patient:innen bemerkenswert hohe Ansprechraten gezeigt (1).

Neue Langzeitdaten aus der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 zeigen, dass 33% der Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) nach einer einmaligen Infusion von Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) ein progressionsfreies Überleben von 5 Jahren oder mehr erreichten [1]. Die Ergebnisse basieren auf einer Nachbeobachtung von 97 Patient:innen ohne nachfolgende Erhaltungstherapie oder zusätzliche Anti-Myelom-Behandlung.

Anti-CD19-CAR-T-Zellen (CART19) werden bei B-Zell akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) erfolgreich eingesetzt. Eine allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) nach CART19 ist darüber hinaus eine valide Strategie, um das Rezidivrisiko zu reduzieren, zeigt eine auf dem EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) präsentierte Studie (1).

Das Burkitt-Lymphom (BL) ist eine seltene, aggressiv verlaufende, von reifen B-Zellen ausgehende Neoplasie, welche unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führt. Aufgrund der hohen Proliferationsrate der BL-Zellen ist der Krankheitsbeginn oftmals akut und begleitet von Zeichen der Tumorlyse. Der Therapieanspruch ist kurativ. Die Heilungsrate des BL liegt bei etwa 60-90% und ist abhängig von verschiedenen Risikofaktoren wie dem Alter und der extranodalen Manifestation. BL-Rezidive sind insgesamt selten und haben eine sehr schlechte Prognose. Effektivere Therapieoptionen, insbesondere in der Rezidiv-Situation, sind dringend notwendig und aktuell Gegenstand klinischer Studien.

Ende 2023 veröffentlichte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA eine Sicherheitsmeldung bezüglich des Risikos für maligne T-Zell-Erkrankungen nach vorangegangener Therapie mit autologen, genetisch modifizierten T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren. Die Behörde kündigte an, dieses Risiko für alle zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte genauer zu untersuchen und zu bewerten. In einer daraufhin initiierten großen globalen Auswertung für den pädiatrischen Bereich einschließlich des jungen Erwachsenenalters fand sich jedoch kein einziger Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für sekundäre Lymphome oder T-Zell-Leukämien. Und das sollte in Patientengesprächen auch unbedingt so kommuniziert werden, fordern die Autor:innen der aktuellen Publikation.

T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) haben die Therapie hämatologischer Malignome revolutioniert. Für Resistenzen, die auch hier beobachtet werden, gibt es mutmaßlich unterschiedliche Gründe; offenbar spielt auch der Lebensstil, etwa die Ernährung, eine Rolle, wie Shan Liu, Philadelphia, USA, nun in der Plenary Session der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego zeigte (1).

Beim frühen rezidivierenden/refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) für geeignete Patient:innen eine Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) in der Zweitlinie (2L) (1). Eine Simulation der Outcomes von klinischen und Real-World-Daten aus Deutschland deutet darauf hin, dass über 20% der CAR-T-fähigen Patient:innen keine geeignete Therapie erhalten und sich dies negativ auf ihre Überlebenszeit (OS) auswirkt (2).

T-Zellen verlieren ihre zytotoxische Funktion und erschöpfen, wenn sie einer anhaltenden Antigenstimulation ausgesetzt sind. Die genauen Mechanismen, die zur T-Zell-Erschöpfung führen, sind noch unklar. Ein Forscherteam aus Würzburg konnte zeigen, dass die Erschöpfung durch eine mitochondriale Dysfunktion und einen veränderten Stoffwechsel ausgelöst wird. Die Ergebnisse eröffnen neue Strategien, um eine Erschöpfung der T-Zellen zu verhindern und die Effektivität einer Krebstherapie z.B. mit Immuncheckpoint-Inhibitoren oder chimären Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zellen zu verbessern.

Das Repertoire an Modellsystemen für Grundlagenforschung und Therapieentwicklung ist enorm gewachsen. Von 3D-Systemen wie patient-derived tumor organoids (PDTOs), mikrophysiologischen Barrieremodellen und Testung chimärer Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen in-vitro könnte bald auch die Therapie profitieren.

Expert:innen fassten in einem virtuellen Symposium die wichtigsten Ergebnisse der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) für den deutschsprachigen Raum zusammen. Sie ordneten die Erkenntnisse in den klinischen Behandlungsalltag ein und diskutieren u.a. therapeutische Innovationen für das Multiple Myelom (MM), myelodysplastische Syndrome (MDS) und  Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich als neuer Zweitlinienstandard für früh rezidivierte/refraktäre (r/r) diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) etabliert. Daten der ZUMA-7-Studie zeigen, dass Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) das Gesamtüberleben signifikant verbessert. Nach 4 Jahren lag die geschätzte Überlebensrate unter Axi-Cel bei 54,6% im Vergleich zu 46% unter dem bisherigen Standard.

Auf einer Pro-und-Kontra-Session anlässlich des DGHO in Basel stellten Prof. Dr. Martin Kortüm, Würzburg, und Prof. Dr. Maria-Theresa Krauth, Wien, die Vor- und Nachteile einer gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichteten Zweitlinientherapie von Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) dar. Dabei beleuchteten sie insbesondere CAR-T-Zell-Therapien und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs).

Ein Faktor, der den Erfolg einer Therapie mit CAR-T-Zellen maßgeblich mitbestimmt, ist die Dauer des Herstellungsprozesses der individuellen CAR-T-Zellen. Eine bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 vorgestellte Analyse untersuchte beispielhaft die Verbesserung des Herstellungsprozesses von Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel), einer weltweit beim rezidivierten/refraktären großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r LBCL) eingesetzten CAR-T-Zelltherapie (1). Die Rate der beim ersten Mal erfolgreichen Herstellung der CAR-T-Zellen stieg im Zeitraum 2018–2023 ebenso wie die der erfolgreichen Verabreichung deutlich an: Über 99% der r/r LBCL-Patient:innen, bei denen 2023 eine Leukapherese durchgeführt wurde, erhielten danach die potenziell kurative Therapie mit Axi-cel.

Beim frühen rezidivierenden/refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) für geeignete Patient:innen eine Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) in der Zweitlinie (2L) (1). Eine Simulation der Outcomes von klinischen und Real-World-Daten aus Deutschland deutet darauf hin, dass über 20% der CAR-T-fähigen Patient:innen keine geeignete Therapie erhalten und sich dies negativ auf ihre Überlebenszeit (OS) auswirkt (2).