BRCA-Mutation | Beiträge ab Seite 5

Zielgerichtete Therapien sind Standard beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und beim rezidivierten Ovarialkarzinom. In beiden Indikationen gibt es nun klinisch relevante Weiterentwicklungen.

Beim 42. Münchener Fachpresse-Workshop wurden unter der Moderation von Prof. Dr. Petra Feyer, Berlin, praxisrelevante Neuigkeiten vom diesjährigen ASCO-Kongress zu den Themen Lungen-, Ovarial- und Mammakarzinom sowie aktuelle Fortschritte in der onkologischen Supportivtherapie bei Kindern thematisiert. Beim Lungenkarzinom zeichnen sich laut Prof. Dr. Christian Schumann, Klinikverbund Kempten-Oberallgäu, sowohl für nicht-kleinzellige (NSCLC) als auch für kleinzellige Tumoren (SCLC) zukunftsträchtige Neuentwicklungen ab. Zu erwähnen sei hierbei insbesondere der kombinierte Einsatz von Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) und Chemotherapie beim NSCLC im Stadium IV und eine neue, gegen das Target DLL3 gerichtete Therapie mit dem Wirkstoff Rovalpituzumab-Tesirin beim fortgeschrittenen SCLC. Beim Ovarialkarzinom stehen laut Prof. Dr. Michael Bohlmann, Mannheim, in der rezidivierten oder refraktären Situation die neuen Wirkstoffe Niraparib (ZEJULA^®) und Pembrolizumab als Monotherapien und miteinander kombiniert im Fokus. In Bezug auf das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom stellte Prof. Dr. Peter Fasching, Erlangen, aktuelle Studienergebnisse zum neuen CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (KISQALI^®) vor, der in Kombination mit Fulvestrant eine effektive und verträgliche Therapie in der fortgeschrittenen Krankheitssituation darstellt. Die pädiatrisch-onkologische Supportivtherapie hat laut Univ.-Prof. em. Dr. Herbert Jürgens, Münster, durch die Zulassung des oral zu verabreichenden NK₁-Rezeptorantagonisten Aprepitant (EMEND^®) für die antiemetische Prophylaxe bei Kindern im Jahr 2016 einen großen Fortschritt erfahren. Mit der aktuellen Zulassungserweiterung für Fosaprepitant (IVEMEND^®) steht nun auch ein intravenös zu applizierender NK₁-Rezeptorantagonist für die Antiemese in der pädiatrischen Onkologie zur Verfügung.

Die Daten der TOPACIO-Studie zeigen eine vielversprechende Aktivität von Niraparib (Zejula^®) in Kombination mit einem Anti-PD-1 monoklonalen Antikörper beim Platin-resistenten bzw. Platin-refraktären Ovarialkarzinom und beim triple-negativen Mammakarzinom. Die Wirksamkeit ist nicht auf Patientinnen mit BRCA-Mutation beschränkt und unterstützt die Durchführung von Zulassungsstudien in diesen Indikationen. Die Ergebnisse der QUADRA-Studie zeigen ein dauerhaftes Ansprechen der Patientinnen mit stark vorbehandeltem rezidivierten Ovarialkarzinom auf die Therapie mit Niraparib auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation und legen eine Ausweitung der Zulassung von Niraparib nahe.

Die Rolle der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms entwickelt sich derzeit mit großer Dynamik. Für die Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinomrezidivs steht mit Niraparib (Zejula^®) ein PARP-Inhibitor zur Verfügung, der unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt werden kann. Mittlerweile gibt es auch vielversprechende erste Daten zur Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim Platin-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Relevante Aspekte in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs und aktuelle Daten zu Niraparib wurden auf einem Symposium von Tesaro Bio im Rahmen der 27. Wissenschaftlichen Tagung der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) 2018 unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck, vorgestellt. Marth präsentierte auch den Fallbericht einer Patientin mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, die sich seit über 3 Jahren unter Erhaltungstherapie mit Niraparib in kompletter Remission befindet.

PARP-Inhibitoren wie Olaparib oder Talazoparib sind für einen gezielten Einsatz bei Frauen mit BRCA-positivem metastasierten Mammakarzinom aufgrund guter Wirksamkeit und Verträglichkeit in der klinischen Routine geeignet.

Auch in diesem Jahr war es wieder spannend auf dem Senologie-Kongress. Das „genomic profiling“ hat in allen Disziplinen der Brustkrebsdiagnostik und -therapie Einzug gehalten. Genomische Daten werden zunehmend die Entscheidungsprozesse im klinischen Alltag beeinflussen. Um Patientinnen und Patienten weiterhin gut beraten zu können, müssen die Therapeuten Schritt halten mit den neuen Entwicklungen in Tumorbiologie, Genetik und Bioinformatik. Dr. Christoph Uleer, Hildesheim, stellt im Beitrag seine persönlichen Eindrücke vom Kongress dar.

Bei der Late-Breaking-Abstract-Session im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im März 2018 in New Orleans, USA, wurden spannende neue Daten zur Kombination von PARP- mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv vorgestellt. In diesen chemotherapiefreien Kombinationen liegt der Weg in die Zukunft, so internationale Experten beim Kongress. Zahlreiche Studien sind derzeit in Planung, haben bereits begonnen oder können schon erste Daten vorweisen. Sowohl die wissenschaftlichen Hintergründe als auch Kostenaspekte wurden diskutiert.

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

Seit der Zulassung von Niraparib (Zejula^®) im November 2017 kann allen Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die auf die Platin-basierte Rezidivtherapie angesprochen haben, eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor angeboten werden. Die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus ist nicht notwendig. Ein Lunch-Symposium im Rahmen des 10. Kongresses für Gynäkologie und Geburtshilfe informierte über die Daten der Zulassungsstudie, aktuelle Auswertungen und das Therapiemanagement.

Im Rahmen der ARIEL3-Studie (n=564) wurde die Wirksamkeit von Rucaparib als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit rezidiviertem Platin-sensitiven Ovarialkarzinom evaluiert (n=375; Placebo-Gruppe n=189). Rucaparib zeigt beim Ovarialkarzinom mit BRCA-Mutation oder BRCA-Wildtyp/LOH* Anti-Tumor-Wirkung.

Nach der erfolgreichen Etablierung von Therapiekonzepten für die klassischen kinderonkologischen Tumorentitäten sind in den letzten Jahren die besonders seltenen Tumorerkrankungen mehr in den Blick geraten. Diese Orphan diseases stellen die Behandler vor besondere Herausforderungen, da aufgrund ihrer Seltenheit keine für diese Erkrankungsgruppe validierten Therapiestrategien vorliegen. Durch die Gründung von Arbeitsgruppen, die sich mit den besonders seltenen Tumoren befassen und diese prospektiv in Registern erfassen (in Deutschland das STEP-Register) sowie durch die zunehmende internationale Vernetzung dieser Arbeitsgruppen sind für viele Erkrankungen nun Therapieempfehlungen abgestimmt worden. Ein besonderer wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt zudem in der Erforschung einer möglichen genetischen Tumorprädisposition bei den betroffenen Patienten.

In Deutschland erkranken jährlich etwa 7.500 Frauen an einem Ovarialkarzinom (1). Trotz radikaler Operationstechniken und einer Platin-basierten Firstline-Chemotherapie erleiden ca. 65% der Patientinnen ein Rezidiv innerhalb der ersten 3 Jahre (1). Aufgrund der hohen Rezidivraten werden für die Therapie des Ovarialkarzinoms neue wirksamere Therapiemöglichkeiten dringend benötigt.

Rekonstruktiv operieren ist definiert als: „Einsatz plastisch-chirurgischer Techniken zum Zeitpunkt der Tumorentfernung, um sichere Resektionsgrenzen zu erreichen und eine ästhetische Brustform zu ermöglichen.“ Den Hintergrund bildet das Konzept der „targeted breast surgery“. Bildgebung und Tumorbiologie fließen in die Operationsplanung ein. Genutzt werden alle Techniken der Brustchirurgie, einschließlich onkoplastischer und rekonstruktiver Verfahren mit den Zielen Tumorfreiheit, Rezidivrisikoabsenkung und Kosmetik (1, 2).

Für die Entstehung eines Mammakarzinoms wird ein komplexes Zusammenspiel aus genetischen und epigenetischen Ereignissen postuliert. Dabei liegt der Anteil hereditär begründeter Brustkrebserkrankungen bei 20-30%. Schätzungsweise die Hälfte ist hierbei auf Mutationen in hoch-penetranten Genen zurückzuführen, im Sinne eines monogenen Erbganges. Für weitere 20% aller Mammakarzinom-Fälle wird eine kombinierte Wirkung moderat- und niedrig-penetranter Genvarianten postuliert. Die alleinige Veränderung in einem moderat-penetranten Gen reicht für eine Erkrankung zumeist nicht aus, derzeit wird vermutet, dass eine Kombination mit einer zusätzlichen moderaten Genmutation und gegebenenfalls weiteren Niedrigrisikovarianten erforderlich sind, um zur Erkrankung zu führen (oligogener Erbgang). Mittlerweile stehen umfangreiche Möglichkeiten der Früherkennung bzw. prophylaktischen Maßnahmen in der klinischen Betreuung dieser Patientinnen zur Verfügung. Ausschlaggebend für die Beratung ist und bleibt die individuelle Situation, basierend auf der familiären Belastung und Stammbaumanalyse.

Vom 6. bis 8. April fand in München der AGO-State-of-the-Art-Kongress Gynäkologische Onkologie mit mehr als 400 Teilnehmern statt (Abb. 1). Konzentriert wurden der aktuelle Stand des Wissens und die aktuellen Leitlinien, darüber hinaus aktuelle Studienergebnisse zum Mamma-, Endometrium-, Ovarial-, Zervix-, Vulva- und Vaginalkarzinom vermittelt. In einem dreitägigen Fortbildungsmarathon mit überquellendem Plenarsaal und ausgebuchten Workshops bildeten sich die Teilnehmer interessiert und ausdauernd fort. Die Leitlinien sind kein Ersatz für die individuelle Therapieentscheidung des Arztes und entheben ihn auch nicht der Verantwortung. Sie sind jedoch eine wichtige Entscheidungshilfe im klinischen Alltag, z.B. bei interdisziplinären Fallkonferenzen der gynäkologischen Organzentren. Im Folgenden werden der aktuelle Stand der Leitlinienentwicklung durch die Mitglieder der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) und der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) sowie ausgewählte Highlights der Systemtherapie dargestellt.

Das Pankreaskarzinom ist aktuell unter den krebsbedingten Todesursachen die Nummer 4, bis 2030 wird es auf Platz 2 sein. Hauptgründe für die schlechte Prognose sind die späte Diagnose, der aggressive Tumortyp, die hohe Rezidivrate nach Chirurgie und die Resistenz gegen konventionelle Therapien. Die Forschung der letzten 10-20 Jahre führte zu einem wesentlich besseren Verständnis der Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms und eröffnet neue zielgerichtete therapeutische Ansätze, wie Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, auf dem ASCO GI-Symposium berichtete.

In der Therapie des Ovarialkarzinoms sind die chemotherapeutischen Substanzen seit Jahren etabliert und konnten keine wegweisende Änderung erfahren. Trotz Dosiseskalation, Dosisintensivierung, Hinzunahme einer dritten Substanz oder Erhaltungstherapie konnte keine signifikante Überlebensverbesserung erzielt werden, sodass auf den zielgerichteten Substanzen wie bei anderen Malignomen großes Augenmerk und Hoffnung liegt. Beim Ovarialkarzinom spielen drei Substanzklassen eine klinische Rolle, auf die im Weiteren genauer eingegangen wird: Angiogenese-Inhibitoren, poly ADP ribose polymerase(PARP)-Inhibitoren, deren Kombination und – bisher nur in Studien verfügbar – die Immuntherapie mit programmed death 1(PD-1/PD-L1)-Antikörpern (Checkpoint-Inhibitoren). Durch die – auf die Tumorzelle – zielgerichtete Therapie entstehen jedoch Herausforderungen für den behandelnden Gynäkoonkologen, da neue Nebenwirkungen auftreten können und für jede Substanz spezifische Besonderheiten bedacht werden müssen.

Für Patientinnen, die an einem Ovarialkarzinom erkrankt sind, ist die Behandlung an einem ausgewiesenen Zentrum entscheidend. Der Fokus der Klinik für Gynäkologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) liegt auf der Diagnostik und Therapie gynäkologischer Krebserkrankungen. Das gynäkologische Krebszentrum des UKE gehört zum universitären Cancer Center Hamburg (UCCH). Die Patientinnen können hier von der Expertise verschiedener Fachbereiche und einer interdisziplinären Therapieplanung profitieren und eine individualisierte Behandlung ihrer Erkrankung erhalten.

Für das Jahr 2016 werden ca. 1.658.370 neue Krebserkrankungen und ca. 589.430 krebsbedingte Todesfälle in den USA erwartet, dieses entspricht etwa 1.600 Todesfällen pro Tag. 44% aller Krebserkrankungen entfallen auf Prostata, Lunge und Bronchien sowie Darm (1). Das Prostatakarzinom ist hierbei 2015 weiterhin der am häufigsten diagnostizierte Tumor des Mannes mit ca. 220.800 Neuerkrankungen und jetzt 27.540 Todesfällen. Prostatakrebs-Screening ist einerseits eines der umstrittensten Themen in der Urologie (2). Andererseits gibt es Daten aus großen randomisierten Studien, die zeigen, dass ein PSA-basiertes Screening Prostatakrebserkrankungen in früheren Stadien erkennt, zu besseren onkologischen Ergebnissen nach der Behandlung führt und eine geringere Prostatakrebs-Sterblichkeit aufweist im Vergleich zu einem ungescreenten Patientenkollektiv.