BRCA-Mutation | Beiträge ab Seite 3

Die Operation ist neben der Systemtherapie der zentrale Baustein in der Therapie des Ovarialkarzinoms. Die De­eskalation der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen, klinisch nodal-negativen Ovarialkarzinom sowie die Debulking-Operation im Platin-sensiblen Rezidiv mit dem unbedingten Ziel der erneuten makroskopischen Tumorfreiheit stellen wesentliche Neuerungen in der operativen Therapie der letzten Jahre dar. Gerade die durch Belassen der Lymphknoten bzw. durch die Herstellung einer makroskopischen Tumorfreiheit verbesserte Möglichkeit der intrinischen Immunintervention könnten auch zur Verbesserung aktueller Therapien wie der PARP- und Immuncheckpoint-Inhibition führen.

"Bei einer Reihe von malignen Tumoren treten BRCA1-oder 2 Mutationen auf, so bei Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Pankreaskarzinom und Prostatakarzinom. Die Inzidenz ist unterschiedlich, auch die Art der Mutation", sagte Prof. Fréderique Perault-Lllorca, Clermont-Ferrault, Frankreich. Durch Testung entweder aus dem Blut oder Tumorgewebe können BRCA-Mutationen erkannt, das familiäre genetische Risiko eingeschätzt und das Ansprechen auf PARP-Inhibitor-Therapien besser vorhergesagt werden. Mutationen in den BRCA1 und -2 Genen werden entweder in der Keimbahn oder somatisch detektiert, wobei die Testung aus dem Blut nur Keimbahnmutationen (gBRCA) und der Test aus dem Tumorgewebe Keimbahn und somatische Mutationen findet. Der Test aus dem Tumorgewebe kann nicht zwischen den beiden Mutationsarten unterscheiden. Daher sollte ein positiver Bluttest immer durch einen Gewebetest ergänzt werden, sagte die Expertin.

Auf dem ASCO 2021 wurden die Ergebnisse einiger richtungsweisender Studien zur Therapie der Entitäten Ösophagus-, Magen-, kolorektales und Pankreaskarzinom vorgestellt. Lesen Sie heute Teil 4 von 4: Neues zum Pankreaskarzinom!

Bei der ASCO-Jahrestagung werden jedes Jahr die wichtigsten Studien und Aktualisierungen auf dem Gebiet der klinisch-onkologischen Forschung präsentiert. In diesem Jahr gab es auch für seltenere Entitäten große Fortschritte. Im Folgenden lesen Sie eine Zusammenfassung der von der ASCO für die Präsidentensitzung ausgewählten Abstracts LBA1-5 sowie eine Auswahl weiterer Highlights.

Neue Behandlungsstrategien beim frühen und fortgeschrittenen Mammakarzinom haben in den vergangenen Jahren dazu beigetragen, vielen Brustkrebspatientinnen unter Einschluss verschiedener Fachdisziplinen eine optimierte Therapie mit deutlich längerer Überlebenszeit zu ermöglichen. PD Dr. Rachel Würstlein erläutert neue Erkenntnisse aus der gynäkologisch-onkologischen Forschung hinsichtlich der aktuellen Behandlungsoptionen beim metastasierten Mammakarzinom und beantwortet zudem Fragen zu Brustkrebs in der Schwangerschaft und zum Einsatz von Scalp Cooling.

Einen wesentlichen Beitrag zur Präzisionsmedizin leisten in der gynäkologischen Onkologie die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom und die Immunmodulation mit Checkpoint-Inhibitoren beim Endometriumkarzinom. Vielversprechende Entwicklungen in der Gynäko-Onkologie und neue Studiendaten beim Ovarial- und Endometriumkarzinom stellten renommierte Experten kürzlich auf einem Fachpresse-Workshop vor.

PARP-Inhibitoren (PARPi) sind für die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs (mBC) zugelassen, der mit Keimbahn-BRCA1/BRCA2 (gBRCA)-Mutationen assoziiert ist. Diesen Tumoren liegt ein Defekt in der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur zugrunde, der „homologous recombination repair“ (HRR). HRR-Veränderungen bestehen neben der gBRCA-Mutation auch bei 60% der triple-negativen BC-Fälle (TNBC). HRR führt zur Bildung von RAD51-Foci. RAD51 ist ein Protein, das eine Hauptrolle in der homologen Rekombination der DNA bei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt, indem es die DNA-Anlagerung unterstützt. Das Rad51-Gen befindet sich auf Chromosom 15. In der Studie von V. Serra et al. wurde der Funktionsstatus der HRR mit einem gewebebasierten Immunfluoreszenztest (IF) evaluiert, um Tumoren ohne RAD51-Foci zu identifizieren und dies mit genomischen HRD-Tests oder Behandlungsaktivität zu korrelieren.

Konnte im letzten Jahr der ASCO-GI noch als einer der wenigen Kongresse des Jahres als Präsenzveranstaltung in San Francisco stattfinden, war es für das Jahr 2021 eine der ersten Veranstaltungen, die als virtuelles Treffen geplant wurden. Am heimatlichen Bildschirm galt es, interessante und klinisch relevante Studien über die Breite der gastrointestinalen Entitäten zu verfolgen.

Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren hat in der Rezidivtherapie des platinsensitiven Ovarialkarzinoms zu einem Paradigmenwechsel geführt. Nun haben die Substanzen auch breiten Einzug in die Erstlinientherapie fortgeschrittener Ovarialkarzinome erhalten. Die Zulassung von Niraparib (Zejula^®) für die Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Frauen mit fortgeschrittenem epithelialen high-grade Ovarialkarzinom nach Ansprechen auf die Platin-basierte Chemotherapie hat das Therapiespektrum in der Erstlinie entscheidend erweitert.

Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms wurden in letzter Zeit einige praxisrelevante Studiendaten vorgestellt, die eine immer stärker personalisierte Therapie realisierbar machen. Im Wesentlichen handelt es sich dabei um PARP-Inhibitoren wie Olaparib (Lynparza^®) und Niraparib (Zejula^®). Olaparib überzeugte als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Vorliegen einer BRCA-Mutation mit vielversprechenden Langzeitdaten, Niraparib wurde für die Erstlinien-Erhaltungstherapie Biomarker-unabhängig zugelassen.

Ziel der einarmigen, open-label Phase-II-Studie MOONSTONE/GOG-3032 ist es, herauzufinden, ob eine Kombination von PARP-Inhibition und Checkpoint-Blockade das Outcome von Patientinnen mit rezidiviertem Platin-resistenten Ovarialkarzinom verbessern kann. Rezidiviert ein Ovarialkarzinom, tritt häufig eine Resistenz gegenüber Platin-basierten Chemotherapien auf. Da die Prognose für diese Patientinnen nach wie vor ungünstig ist, besteht in diesem Fall ein unmet medical need. Die Rationale der hier vorgestellten aktuell rekrutierenden Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit des PARP-Inhibitors Niraparib in Kombination mit dem neuen Anti-PD-1-Antikörper Dostarlimab bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidiviertem high-grade Platin-resistenten Ovarialkarzinom ohne bekannte BRCA-Mutation, die zuvor Bevacizumab erhalten haben und darunter progredient wurden, zu evaluieren (1).

Anders als bei anderen Tumorentitäten gehen Experten beim Pankreaskarzinom von einem Anstieg der Mortalitätsrate aus: „Die Erfolge anderer Entitäten werden sich beim Pankreaskarzinom nicht einstellen“, sagte Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg, bei der Vorstellung der positiven Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie POLO (1). „Trotzdem gibt es mit der Zulassung der Olaparib-Monotherapie für Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutation nun die Chance auf ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS).“

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Das Ovarialkarzinom ist der weltweit siebthäufigste Tumor bei Frauen und tritt bevorzugt in der Postmenopause auf. Die Erkrankung ist durch hohe Inzidenz und Letalität gekennzeichnet, da sie infolge fehlender spezifischer Symptome bei der Mehrzahl der Patientinnen erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird. Hinsichtlich Diagnostik und Therapie stellt das Ovarialkarzinom entsprechend nach wie vor eine Herausforderung dar. In einem Interview mit Prof. Dr. Barbara Schmalfeldt, Hamburg, wurden die Behandlungsoptionen und insbesondere die Neuerungen in der aktualisierten Fassung der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ erörtert.

Frauen mit einer BRCA-Mutation haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an Brust- bzw. Eierstockkrebs zu erkranken. Digitale Beratungstools könnten die komplexe Beratung von BRCA-Mutationsträgerinnen unterstützen und eine informierte Entscheidung hinsichtlich Vorsorgeuntersuchungen und prophylaktischer Maßnahmen fördern. Dieser Beitrag bietet eine Übersicht über online-gestützte Beratungstools für Ratsuchende mit BRCA-Mutation. Anhand ausgewählter Beispiele werden Chancen und Risiken digitaler Anwendungen in diesem Kontext diskutiert. Da es sich um Beratungsszenarien in einem besonders sensiblen Bereich handelt, sollte der Nutzen von Online-Tools für Ratsuchende mit BRCA-Mutation anhand umfassender Zielkriterien evaluiert werden.

Im Rahmen des Onkologie VirtuOS Meetings wurden die aus Sicht namhafter Experten wichtigsten Präsentationen auf dem diesjährigen ASCO im Nachgang präsentiert und diskutiert. Den Themenbereich der Gynäkoonkologie moderierte Prof. Dr. Hans-Joachim Lück, Hannover. Die ausgewählten Abstracts werden im Folgenden zusammengefasst.

Die Therapie des Ovarialkarzinoms gilt als eine besondere Herausforderung. Das Ovarialkarzinom macht 3,2% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen aus und ist bei ihnen für 5,3% aller Krebstodesfälle verantwortlich. Das Lebenszeitrisiko von Frauen, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei etwa 2,7%. Weltweit ist eine steigende Inzidenz der Erkrankung festzustellen. 5-10% aller Fälle treten vor dem 45. Lebensjahr auf und ca. 75% werden erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Der Anteil epithelialer Tumoren beträgt 90-95%; der Rest teilt sich in Keimzell- und Keimstrangstromatumoren auf. Das Ovarialkarzinom war 2018 verantwortlich für 4,4% aller onkologischen Todesursachen bei Frauen (1). Zwei Drittel der Todesfälle sind zurückzuführen auf das high-grade seröse Ovarialkarzinom. Das FIGO-Stadium und mögliche Komorbiditäten sind die wichtigsten Prädiktoren für die Mortalität.

Die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor ist heute beim rezidivierten Ovarialkarzinom Standard – unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus. Beim metastasierten Mammakarzinom hingegen ist die Testung auf eine BRCA-Keimbahnmutation derzeit Voraussetzung für die Therapie mit einem PARP-Inhibitor. Aktuelle Entwicklungen zur PARP-Inhibition in der gynäkologischen Onkologie waren Thema eines Satelliten-Symposiums beim DKK 2020.