BRCA-Mutation

Im März stellte die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) wie jedes Jahr ihre aktualisierten Empfehlungen zur Therapie des Mammakarzinoms beim State of the Art Meeting in Frankfurt am Main vor. In folgendem Bericht mit dem Fokus Systemtherapie finden Sie eine Zusammenfassung wichtiger neuer Empfehlungen. Die umfangreichsten Änderungen betrafen das metastasierte Mammakarzinom (mBC).

Das Ovarialkarzinom zählt bei vergleichsweiser niedriger Inzidenz zu den tödlichsten gynäkologischen Tumoren, weil es häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird und schnell Resistenzen bildet. Neue Erkenntnisse zeigen, dass es sich nicht um eine einheitliche Erkrankung handelt, sondern um verschiedene Tumorentitäten mit unterschiedlicher Bio­logie, Prognose und Therapieansprechen. Eine präzise Diagnostik, eine individuell angepasste operative und systemische Therapie sowie der gezielte Einsatz moderner Erhaltungskonzepte sind daher entscheidend, um die Überlebenschancen der Patientinnen zu verbessern. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Primärtherapie des epithelialen Ovarialkarzinoms.

Die Phase-II-Studie TBCRC 056 zeigt, dass die neoadjuvante Kombination aus dem PARP-Inhibitor (PARPi) Niraparib und dem Anti-PD-1-Antikörper Dostarlimab bei Patient:innen mit BRCA1/2-mutiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) eine pathologische Komplettremissionsrate (pCR) von 50% erreicht. Diese chemotherapiefreie Behandlung führte zudem zu einem signifikanten Anstieg der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), wie beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) berichtet wurde.

Die neoadjuvante Behandlung mit Olaparib allein oder in Kombination mit Durvalumab erreichte hohe pathologische Komplettremissionsraten von 68% bzw. 80% bei Patient:innen mit frühem BRCA-mutiertem, HER2-negativem, Estrogenrezeptor (ER)-negativem/-niedrigem Mammakarzinom. Dies zeigten die Ergebnisse der multizentrischen Phase-II-Studie OlympiaN, die beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert wurden.

Im Video stellt Prof. Dr. Marc Thill spannende Studien zum Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom aus der General Session 3 vom San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2025 vor. Darunter die EMBER-3-Studie zu Imlunestrant und die evERA-Studie zu Giredestrant plus Everolimus.

Die präzisionsmedizinische Ovarialkarzinomtherapie erfordert Evidenz, die das Spektrum relevanter genetischer Marker im realitätsnahen Setting widerspiegelt.^1,2 Die auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2025 vorgestellten 5-Jahres-Daten aus ATHENA-MONO tragen diesem Bedarf Rechnung und zeigen: Der PARP-Inhibitor Rucaparib, zugelassen als Monotherapie zur Erstlinien-Erhaltungstherapie, verlängert bei neudiagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Placebo signifikant – über alle Subgruppen und unabhängig vom Status der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) und BRCA-Mutation.^3,4

Die perioperative Therapie des frühen und des lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zur Verbesserung der Überlebensraten beigetragen. Heute erfolgt die Therapieeinleitung zunehmend bereits präoperativ (neoadjuvant), insbesondere bei größeren oder biologisch aggressiven Tumoren, um eine Reduktion der Tumormasse zu erzielen, die chirurgische Resektabilität zu verbessern und gleichzeitig die Tumorbiologie hinsichtlich des Therapieansprechens frühzeitig evaluieren zu können. Nach vollständiger chirurgischer Entfernung verbleibender Tumorherde erfolgt dann die klassische adjuvante Therapie, um mikroskopische Tumorreste zu beseitigen und Rückfälle zu verhindern. Die individuell zu wählende Behandlung richtet sich nach dem biologischen Subtyp des Tumors und wird durch aktuelle Leitlinien (u.a. Empfehlungen der AGO sowie die S3- und ESMO-Leitlinie) vorgegeben.

Cholangiozelluläre Karzinome (CCAs) zählen zu den primären Lebertumoren und sind durch eine hohe Letalität und weltweit steigende Inzidenz gekennzeichnet. Die besondere anatomische Lage sowie das heterogene Erscheinungsbild bedingen diagnostische sowie therapeutische Herausforderungen. Die derzeit einzige kurative Therapieoption ist die radikale Resektion im Gesunden, wobei sich die Wahl des operativen Verfahrens nach Lage, Größe und Invasivität des Tumors richtet. In fortgeschrittenen Tumorstadien stellt die Systemtherapie die Behandlung der Wahl dar, die sich durch die Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sowie präzisionsonkologischer Therapieoptionen in den letzten Jahren gewandelt hat. Aufgrund der Heterogenität der CCAs ist das Erstellen individualisierter Therapiekonzepte in spezialisierten Zentren von besonderer Relevanz. Die therapeutischen Optionen sowie die aktuellen Entwicklungen in der Behandlung von CCAs werden nachfolgend diskutiert.

Im Rahmen des BNGO-Hauptstadtkongresses 2025 diskutierten erfahrene Brustkrebsexpert:innen die klinische Bedeutung der Biomarker-Testung beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) metastasierten Mammakarzinom (mBC). Die von Menarini-Stemline unterstützte Podiumsdiskussion machte deutlich, dass die Identifikation von gezielt therapierbaren Mutationen ein entscheidendes Kriterium für personalisierte Therapiestrategien beim HR+ BC darstellt.

Die 6-Jahres-Daten der OlympiA-Studie bestätigen die anhaltende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Olaparib bei der adjuvanten Behandlung von Patient:innen mit einem HER2-negativen frühen Mammakarzinom (eBC) und einer BRCA1/2-Keimbahnmutation (gBRCA1/2m), die ein hohes Rezidivrisiko haben und zuvor mit (neo)adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden [1]. Der Einsatz von Olaparib in dieser Indikation wurde im aktuellen Update der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) erneut mit dem höchsten Empfehlungsgrad „++“ bewertet [2].^a Die bereits bestehende „++“- Empfehlung zur Durchführung der gBRCA1/2-Diagnostik bei therapeutischer Konsequenz wurde im aktuellen AGO-Update auf das höchste Evidenzlevel (1a) bei Empfehlungsgrad A angehoben [2].

Das Wissen um pathogene Keimbahnvarianten in Risikogenen wird für risikoadaptierte Betreuung und präzisionsonkologische Ansätze immer relevanter. Etwa ein Drittel aller Mammakarzinom-Patientinnen weist eine familiäre Belastung für Brustkrebs auf [1]. 5-10% der Fälle sind auf eine pathogene genetische Keimbahnvariante zurückzuführen, was in Deutschland jährlich 3.500-7.000 neu diagnostizierte Patientinnen betrifft [2, 3]. Ratsuchende aus belasteten Familien sowie Patientinnen mit Brust- oder Eierstockkrebs profitieren von individualisierter Beratung und genetischer Untersuchung. Ziel ist es, Risiken verständlich zu vermitteln, damit Betroffene informierte Entscheidungen treffen können. 2013 hat die Schauspielerin Angelina Jolie ihre pathogene Keimbahnveränderung in BRCA1 öffentlich gemacht [4]. Auch angesichts dessen ist evidenzbasierte Aufklärung essenziell, um irreführende oder unvollständige Informationen aus der Laienpresse durch wissenschaftlich gesicherte Fakten zu ersetzen.

Keimbahnmutationen (pathogene Keimbahnvarianten) in den Genen BRCA1 bzw. BRCA2 (gBRCA1/2m) können sowohl bei Patient:innen mit einem frühen als auch metastasierten Mammakarzinom (eBC bzw. mBC) therapieentscheidend sein. Für Patient:innen mit einem HER2-negativen BC (Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2- und triple negativen BC (TNBC)) ist der Nachweis einer gBRCA1/2m Voraussetzung zur Behandlung mit einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor (PARPi). Entsprechend empfiehlt die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) die genetische Untersuchung von gBRCA1/2m bei therapeutischer Konsequenz unabhängig von der familiären Risikokonstellation mit dem höchsten Empfehlungsgrad (++) [1]. Mit einer deutschlandweiten Umfrage* bei Ärzt:innen verschiedener Versorgungseinrichtungen aus dem ambulanten und stationären Sektor sollte geprüft werden, inwieweit diese Empfehlung beim eBC bzw. mBC umgesetzt wird, wie die Testung organisiert ist und welche Hinderungsgründe aus Sicht der Befragten bestehen.

Trotz limitierter Therapieoptionen beim metastasierten Pankreaskarzinom bieten Keimbahn- und somatische Mutationen der BRCA1/2-Gene die Möglichkeit, zielgerichtete Therapien einzusetzen: Sie identifizieren Patient:innen, die von einer Platin-basierten Chemotherapie (CTx) und von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren (PARPi) profitieren können. Die aktuelle Datenlage fasst das Autorenteam um Elena Brozos-Vázquez von der Universität A Coruña, Spanien, zusammen.

6-Jahres-Daten belegen den anhaltenden Überlebensvorteil von Olaparib gegenüber Placebo bei frühem HER2-negativem Mammakarzinom mit BRCA1/2-Keimbahnmutation und hohem Rückfallrisiko. Da Patient:innen bereits in frühen Krankheitsstadien von der Therapie profitieren, wird eine möglichst frühzeitige BRCA1/2-Testung empfohlen.

Neue Ergebnisse der Phase-III-Studie OlympiA, die auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2024 vorgestellt wurden, zeigen, dass Patientinnen mit Hochrisiko-BRCA-positivem Mammakarzinom nach einer einjährigen Behandlung mit dem Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor Olaparib auch nach einem medianen Follow-up von 6,1 Jahren bessere Überlebensraten aufweisen als solche, die Placebo erhielten.

Patientinnen mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen, die vor dem 40. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt sind, profitieren von einer beidseitigen risikoreduzierenden Mastektomie (RRM) und/oder einer risikoreduzierenden Salpingo-Oophorektomie (RRSO). In der retrospektiven Kohortenstudie BRCA BCY Collaboration, deren Ergebnisse auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2024 vorgestellt wurden, waren die Raten von Rezidiven, sekundären Mammakarzinomen und/oder Ovarialkarzinomen und Todesfällen bei den Studienteilnehmerinnen, die sich diesen Operationen unterzogen hatten, niedriger als bei denjenigen, die nicht operiert worden waren.

Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) bieten PARP-Inhibitoren vielversprechende Therapieoptionen, insbesondere bei BRCA1/2-Mutationen. Kombinationstherapien wie Talazoparib und Enzalutamid zeigen auch ohne genetische Testung signifikante Fortschritte beim Überleben.

Im September fand der Kongress der europäischen Krebsgesellschaft (ESMO) in Barcelona statt. Auch für die gynäko-onkologische Praxis waren viele interessante Daten dabei. Highlights waren u.a. die lang erwarteten finalen Überlebensdaten der PRIMA-Studie beim Ovarialkarzinom und die Daten zum Gesamt­überleben (OS) in der KEYNOTE-522-Studie beim Mammakarzinom. Deren Ergebnisse, und was beim ESMO für niedergelassene Gynäko-Onkolog:innen sonst noch wichtig war, kommentiert für Sie Dr. Steffen Wagner, BNGO-Vorstandsmitglied und Vorsitzender der saarländischen Krebsgesellschaft im Interview.

Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) bieten PARP-Inhibitoren vielversprechende Therapieoptionen, insbesondere bei BRCA1/2-Mutationen. Kombinationstherapien wie Talazoparib und Enzalutamid zeigen auch ohne genetische Testung signifikante Fortschritte beim Überleben.