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Wie bei vielen anderen Tumorentitäten hat die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auch in die thorakale Onkologie Einzug gehalten. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist sie unverzichtbar geworden. Die Therapie des metastasierten Plattenepithelkarzinoms beispielsweise hat dank der neuen Substanzen einen „Quantensprung“ erfahren. Wir möchten einen Überblick über den aktuellen Stand der Immun-Checkpoint-Inhibition beim Lungenkarzinom und malignen Mesotheliom geben.

Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom konnte bis vor kurzem nur die Platin-basierte Chemotherapie als Erstlinientherapie angeboten werden. In der Zweitlinientherapie kamen Vinflunin oder Taxan-basierte Chemotherapien zum Einsatz. Mit Entdeckung der Oberflächenantigene auf Tumorzellen und deren Interaktion mit Rezeptoren des Immunsystems konnten bahnbrechende Erfolge in der Immuntherapie erzielt werden. Insbesondere die Erforschung des Programmed-death (PD)-1-Rezeptors und seiner Liganden, der sog. Checkpoint-Inhibitoren, revolutionierte die uroonkologischen Therapien. Als Antikörper dieser Rezeptoren stehen für das fortgeschrittene Urothelkarzinom in Deutschland die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab zur Verfügung – in USA sind auch die PD-L1-Inhibitoren Avelumab und Durvalumab in dieser Indikation bereits zugelassen. Sie bieten ein verbessertes Gesamtüberleben bei günstigeren Nebenwirkungsraten sowohl beim Einsatz in der Erst-, als auch in der Zweitlinientherapie. Ungeklärt ist, ob die Monotherapie oder kombinierte Behandlungsansätze von Vorteil für die Patienten sind.

Der stetig zunehmende Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren führt zu einem immer besseren Verständnis der spezifischen Nebenwirkungen dieser Therapien, welche aufgrund ihrer immunologischen Natur als “immune-related adverse events (irAEs)” – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen – bezeichnet werden. Das Spektrum dieser irAEs umfasst neben häufig zu beobachtenden Manifestationen – welche insbesondere Haut, Gastrointestinaltrakt und endokrine Organe betreffen – auch seltenere Phänomene, wie Störungen der Hämatopoese oder des ZNS. Wenngleich irAEs schwerwiegend sein können, sind sie durch eine frühzeitige Diagnose sowie die mittlerweile bestehenden Erfahrungen in deren Behandlung meist gut therapierbar und häufig komplett reversibel. Auch die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten, beispielsweise mit autoimmunologischen Erkrankungen, nehmen zu, was eine bessere Risiko-Einschätzung in der Differentialtherapie dieser Patienten ermöglicht. Das Spektrum der irAEs sowie deren Behandlung ist neben aktuellen Daten zur Risiko-Abschätzung in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten Thema dieses Artikels.

Der glykomodifizierte Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) wurde im September 2017 zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen follikulären Lymphoms (FL) in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. Die Studien-Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie GALLIUM und deren Bedeutung für die weitere Entwicklung der FL-Therapie erläutert Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München.

Aktuelle Real-Life-Daten zeigen für den oralen Proteasom-Inhibitor vergleichbare Ergebnisse wie die Zulassungsstudie und bestätigen dessen Wirksamkeit beim Multiplen Myelom (MM) auch in der täglichen Praxis.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Mit dem Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin gelingt bei 2 Erkrankungen ein therapeutischer Durchbruch: bei FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und bei der seltenen fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM).

Beim 39. Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH in München stellte Prof. Dr. Carola Berking, München, Studiendaten zur adjuvanten Melanom-Therapie vor. Seit 2011 wurden 8 verschiedene Substanzen für die Behandlung des inoperablen metastasierten Melanoms neu zugelassen, darunter mutationsbasierte zielgerichtete Therapeutika wie BRAF- und MEK-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Da diese neuen Medikamente in der metastasierten Situation gut wirken und das Überleben verlängern, stelle sich die Frage, ob diese Therapeutika nicht auch schon adjuvant bei operierten Hochrisiko-Melanom-Patienten helfen, so die Dermatologin, denn in der Adjuvanz gab es bisher nur Interferon-α als einzige Option.

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, der zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde.

Nilotinib ist der einzige TKI bei der CML, dessen Fachinformation einen Weg in die therapiefreie Remission (TFR) beinhaltet. Das Konzept der therapiefreien Remission kann nach der Zulassungserweiterung für Nilotinib (Tasigna^®) im Mai 2017 grundsätzlich für folgende Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in Erwägung gezogen werden, so Dr. Jens Haenig, Novartis: Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+)-CML in der Erst- und Zweitlinie, die mindestens 3 Jahre mit Nilotinib behandelt wurden und darunter mindestens 1 Jahr eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR^4,5) haben.

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (r/rMM) können heute auf eine rein orale, Proteasom-Inhibitor-basierte Therapie eingestellt werden. Ixazomib hat sich, kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason, in dieser Indikation als effektiv und sicher erwiesen.

Nach wie vor ist das multiple Myelom (MM) nicht heilbar. Doch bei einem relevanten Anteil der Patienten kann mittlerweile eine stabile Negativität bei der minimalen Resterkrankung (MRD) erreicht werden, wie Experten anlässlich des DGHO-Kongresses diskutierten.

Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) bewertet die Kombinationstherapie mit Palbociclib (Ibrance^®) bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit höchstem Empfehlungsgrad Doppelplus (++). Auf der Jahrestagung der DGHO berichteten PD Dr. Marc Thill, Frankfurt, und Prof. Dr. Frederik Marmé, Heidelberg, über den Paradigmenwechsel beim metastasierten Brustkrebs.

Forscher konnten einen erstaunlichen Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und primärem Lungenkrebs aufdecken. Denosumab, das für Knochenschwund und Knochenmetastasen bereits zugelassen ist, könnte nun auch zum Einsatz kommen, um einer besonders aggressiven Form des Adenokarzinoms vorzubeugen.

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms hat in den letzten Jahren weniger durch die Zulassung neuer Substanzen als durch die zunehmende Personalisierung der Therapiestrategie mittels molekularer Marker und klinischer Charakteristika Impulse erhalten. Die Wertigkeit der RAS- und BRAF-Mutationen sowie der Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) für die Auswahl der bestmöglichen Therapie soll hier besprochen werden. Neben den molekularen Markern spielt die Lokalisation des Primärtumors bei den RAS-Wildtyp-Tumoren eine entscheidende Rolle. Biologische Therapien stehen für Patienten mit MSI oder BRAF-Mutation erst nach Vorbehandlung als experimenteller Ansatz zur Verfügung, da die jeweiligen Zulassungen für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinom (mCRC) in Deutschland ausstehen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der siebthäufigste Tumor. Auf Grund der anhaltend unzureichenden Behandlungsoptionen für Patienten gerade im fortgeschrittenen Tumorstadium ist das HCC allerdings die dritthäufigste tumorbedingte Todesursache (http://www.iarc.fr/). Das HCC entsteht in 70-80% aller Fälle auf dem Boden einer Leberzirrhose, die die Funktion der Leber i.d.R. deutlich beeinträchtigt. Aus diesem Grund müssen bei den HCC-Patienten nicht nur die Tumorcharakteristika (Größe und Anzahl der Läsionen, Metastasen und Gefäßinvasion), sondern auch die chronische Lebererkrankung bei der Therapieentscheidung mitbedacht werden. Da mit Ausnahme der Leber-Transplantation jede Therapie potentiell auch zu einer Verschlechterung der Leberfunktion führen kann, muss die individuelle Therapieempfehlung jedes HCC-Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden.

Mit der Immuntherapie steht neben den Zytostatika und zielgerichteten Therapien seit 2 Jahren eine neue, dritte Säule der medikamentösen Therapie für die Behandlung des NSCLC zur Verfügung. Unter immunonkologischer Zweitlinientherapie mit Nivolumab wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkarzinom (NSCLC) in den Phase-III-Studien CheckMate-017 und CheckMate-057 eine signifikante Verbesserung aller Wirksamkeitsparameter gegenüber der Chemotherapie mit Docetaxel gezeigt. Aktuell auf dem ESMO 2017 in Madrid präsentierte Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren bestätigen eine anhaltende Wirksamkeit (1). Der Therapieerfolg war in der CheckMate-017-Studie unabhängig von einer PD-L1-Expression.