Zulassung | Beiträge ab Seite 35

Für PD Dr. Christian Martin Kurbacher, Mitglied im Vorstand des Berufsverbands Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen (BNGO), ist es derzeit kaum noch nachvollziehbar, wie hierzulande Entscheidungen zur Nutzenbewertung neuer Medikamente in der gynäkologischen Onkologie getroffen werden. Mit seinem Statement verdeutlicht er die damit einhergehende Problematik an den Beispielen Palbociclib, Netupitant/Palonosetron und Denosumab.

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Therapie der Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. med. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten Patienten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war die progressionsfreie Überlebenszeit. Nach 24-Monaten waren in der Ibrutinib-Gruppe 89% der Patienten stabil, in der Chlorambucil-Gruppe noch 34% (p<0,0001) (1). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 1-2 waren unter Ibrutinib Diarrhoe, Fatigue, Husten, Anämie und Übelkeit. Schwere Grad 3-4-Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Pneumonie und Diarrhoe. Auch intrakutane Blutungen und Vorhofflimmern traten unter Ibrutinib häufiger auf.

Goldstandard der Therapie des Muskel-invasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (MIBC) ist weiterhin die radikale Zystektomie mit Harnableitung. In der systemischen Therapie des metastasierten Tumorstadiums bzw. in neoadjuvanter Absicht ist die Platin-basierte Chemotherapie Mittel der Wahl, wobei deren Anwendbarkeit in der Zweitlinientherapie nebenwirkungsbedingt oft eingeschränkt ist und andere Chemotherapeutika weit weniger Effizienz zeigen. Mit der Zulassung neuer immunonkologischer Medikamente, der Immuncheckpoint-Inhibitoren, eröffnen sich nun neue Möglichkeiten in der Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.

Im Rahmen des Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH 2016) und Europäischen Hämatologenkongresses (EHA 2017) trafen sich die Experten erneut, um bestmögliche Therapieempfehlungen für das Multiple Myelom (MM) auszusprechen bzw. die vorherigen MM-Thesen zu aktualisieren. Ziel des interdisziplinären Expertengesprächs war es, auf Basis der publizierten Daten und der eigenen klinischen Erfahrung eine Orientierungshilfe zu geben, sowie Konsequenzen für den Praxisalltag abzuleiten.

RIBECCA – Eine nationale, multizentrische, offene Phase-IIIb-Studie für Frauen und Männer mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die mit Ribociclib (LEE011) in Kombination mit Letrozol behandelt werden.

Die endokrine Therapie ist seit Jahren Therapie der ersten Wahl beim metastasierten HR+/HER2- Mammakarzinom, sagte Prof. Dr. Wolfgang Janni, Ulm. Mit der Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren wurde der Begriff in den Leitlinien erweitert auf „endokrin-basierte Therapie“, in der die Wirkung des Aromatase-Inhibitors (AI) durch den CDK4/6-Inhibitor verstärkt wird. „Für diese Patientinnen entsteht eine echte Alternative zur Chemotherapie, wie beispielsweise die Zulassungsdaten der MONALEESA-2-Studie für Ribociclib eindruckvoll gezeigt haben“, so Janni. 2 von 3 Substanzen dieser Wirkstoffklasse, Palbociclib und Ribocliclib, sind bereits zugelassen.

Im Rahmen der doppelblinden Phase-III-Studie MONARCH-3 wird der selektive CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib in Kombination mit nicht-steroidalen Aromatasehemmern (NSAI, Anastrozol oder Letrozol (n=328)) vs. Placebo + NSAI (n=165) als Initialtherapie für postmenopausale Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs, die keine systemische Vortherapie in der metastasierten Situation hatten, evaluiert. Abemaciclib + NSAI zeigte in der Interimsanalyse (1) ein tolerierbares Sicherheitsprofil und verbesserte die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant.

Die Europäische Kommission (EC) hat die Genehmigung für die Einführung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid (Lutathera^®) zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastatischen, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) bei Erwachsenen erhalten. Diese Genehmigung ermöglicht die Vermarktung von Lutathera^® in allen 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie Island, Norwegen und Liechtenstein.

Die Phase-II-Studie KEYNOTE-021 untersuchte mit der Kohorte G den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) in Kombination* mit Pemetrexed und Carboplatin (Pem/Carbo) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Non Small Lung Cancer, NSCLC) ohne Plattenepithelhistologie, mit oder ohne PD-L1-Expression. In einem Follow-up von weiteren 5 Monaten blieben die bereits in früheren Analysen beobachteten signifikanten Verbesserungen erhalten. Dazu zählten Verbesserungen hinsichtlich der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und dem progressionsfreien Überleben (Progression Free Survival, PFS) unter der Kombination Pembrolizumab plus Pem/Carbo im Vergleich zu Pem/Carbo allein. Nach einem medianen Follow-up von 18,7 Monaten sprachen mehr als die Hälfte der Patienten in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe auf die Behandlung an, verglichen mit etwa einem Drittel in der Pem/Carbo-Gruppe (ORR von 56,7% vs. 31,7%; 95%-KI: 7,2-40,9; p = 0,0029). Das Progressions- oder Sterberisiko war unter Pembrolizumab plus Pem/Carbo gegenüber Pem/Carbo allein weiterhin um fast die Hälfte reduziert (HR: 0,54; 95%-KI: 0,33-0,88; p = 0,0067). Darüber hinaus zeigte sich trotz des Crossover-Designs ein Trend für eine anhaltende Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS), in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe gegenüber der Pem/Carbo-Vergleichstherapie (HR: 0,59; 95%-KI: 0,34-1,05; p = 0,03). Die Ergebnisse wurden im Rahmen der Jahrestagung 2017 der ESMO vorgestellt (Abstract #LBA49).

"Erkenntnisse aus laufenden Langzeitstudien und Anwendungsbeobachtungen bereits zugelassener Substanzen unterstützen uns zudem dabei, Behandlungsentscheidungen für unsere Patienten zu entwickeln," so Dr. Karim Fizazi, Head of Cancer Medicine, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankreich. Vor diesem Hintergrund untersucht Bayer in der laufenden nicht-interventionellen Studie (NIS) REASSURE (Radium-223 alpha Emitter Agent in Safety Study in mCRPC popUlation for long-teRm Evaluation) (1) die Sicherheit von Radium-223 über einen Zeitraum von sieben Jahren unter Real-Life-Bedingungen bei Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) mit Knochenmetastasen, ohne bekannte viszerale Metastasen. Auf dem Kongress der ESMO wurden jetzt erste Zwischenergebnisse dieser prospektiven, einarmigen, beobachtenden NIS vorgestellt (1). Die Interimsanalyse zeigte, dass Patienten, die Radium-223 als Erst- oder Zweitlinientherapie erhielten, im Median 6 Injektionen bekamen, was dem vollständigen Behandlungsschema von Radium-223 entspricht (1).

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur hat eine positive Beurteilung für den Zulassungsantrag von Niraparib (ZEJULA^®) als Monotherapie für die Erhaltungstherapie volljähriger Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines highgrad-serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen) gegeben. Diese positive Beurteilung wird nun an die europäische Kommission (EC) weitergeleitet, welche die Arzneimittelzulassungen in der europäischen Union erteilt. Nach der ausstehenden Entscheidung der EC wäre ZEJULA^® der erste in Europa zugelassene orale, einmal täglich einzunehmende Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-1/2-Inhibitor für die Behandlung von Patienten unabhängig von BRCA-Mutation oder Biomarker Status.

Auf dem ASH 2016 in San Diego und dem EHA 2017 in Madrid wurden Daten zu neuen Kombinationstherapien sowie neue Substanzen in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vorgestellt. BTK-Inhibitoren, CAR-T-Zellen und weitere Kinase-Inhibitoren bieten neue Therapieansätze. In Zukunft sollen die Dauertherapien durch die neuen Kombinationstherapien ersetzt werden. PD Dr. med. Barbara Eichhorst gab einen Überblick über zukünftige und vielversprechende Therapieansätzen bei der CLL.

Die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin (DGS) empfiehlt die Behandlung mit Canabinoiden bei Tumorschmerz und Übelkeit. Dronabinol kann zur Verbesserung der Lebensqualität beitragen und zu Einsparungen analgetischer und ko-analgetischer Wirkstoffe führen. Die Zulassung von Dronabinol als Fertigarzneimittel würde die Verordnung und Erstattung für Ärzte und Patienten wesentlich vereinfachen, postulierte Prof. Dr. Michael A. Popp im Gespräch mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Klassische Studienkonzepte werden zunehmend verlassen. Gründe sind vermehrt neue Substanzen in klinischer Prüfung und die steigende Zahl molekular definierter Strukturen für zielgerichtete Therapien. Diese Entwicklungen machen flexiblere Studiendesigns unabdingbar. Das Enrichment-Design basiert auf der Selektion von Subpopulationen mit maximaler Ansprechwahrscheinlichkeit. Das Umbrella-Design ermöglicht die Differenzierung von Patienten einer Tumorentität in diverse Subgruppen mit spezifischen Therapie-Armen. Basket-Studien ermöglichen die Entitäten-übergreifende Rekrutierung vordefinierter Patienten-Gruppen. Adaptive Elemente erlauben Modifikationen im Studiendesign während der Durchführung der Studie. Diese Entwicklungen erleichtern eine zügige Priorisierung präklinisch zur Verfügung stehender Substanzen und schnelle Zulassungen, erfordern aber einen kritischen Umgang mit den Studiendaten sowie die weitere Evaluierung nach der Zulassung.

Ungefähr in 95% der Hodgkin-Lymphome spricht man vom klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL), welches in der Regel mit einer guten Prognose für neu diagnostizierte Patienten einhergeht. Refraktäre Patienten, die auch einen Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) erleiden, hatten bis zur Einführung von Brentuximab Vedotin eine sehr schlechte Prognose. Langzeitdaten zeigen nun ein langfristiges Überleben, vor allem für Patienten mit kompletter Remission nach Brentuximab Vedotin. Dies machten Experten im Rahmen des ICML 2017 in Lugano deutlich.

Sorafenib war nach fast 25 Jahren das erste Medikament, das einen Überlebensvorteil für Patienten mit nicht resektablem hepatozellulären Karzinom (HCC) brachte und gehört heute zur Standard-Erstlinientherapie. Der Multikinase-Inhibitor Regorafenib (Stivarga^®) wiederum ist das erste Medikament, das eine Verbesserung des Gesamt-überlebens (OS) in der Zweitlinientherapie von HCC-Patienten zeigen konnte und bei dieser Entität eine neue Behandlungsoption bietet. Regorafenib hat eine Zulassung in den USA und Japan nach Erstlinientherapie mit Sorafenib. In der EU ist Regorafenib seit August 2017 zur Zweitlienbehandlung nun ebenfalls zugelassen.

Ein Primärtumor im rechtsseitigen Kolon bis einschließlich Colon transversum mit KRAS-Wildtyp (WT) hat eine schlechtere Prognose als eine Lokalisation distal der Milzflexur. Das gilt auch bei zusätzlicher BRAF-Mutation und ist zugleich ein Argument für eine Bevacizumab-basierte Therapie – nicht nur in der Erstlinie.

Lenalidomid ist seit 2017 zugelassen als Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem multiplen Myelom (MM) nach einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT). Des Weiteren wird Lenalidomid beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom angewendet sowie in der Erstlinie in Kombination mit Dexamethason bei nicht-transplantierbaren Patienten. Die Experten Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, und Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, berichteten unter Moderation von Herrn Prof Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, bei einem Pressegespräch über die Anfänge der Myelom-Therapie, neu hinzugekommene Substanzen und zukünftige Entwicklungen.

Mit dem im Juni 2017 zugelassenen Rixathon^® steht bereits das zweite Rituximab-Biosimilar zur Verfügung. Auch der TNFalpha-Blocker Etanercept wurde als Biosimilar mit den Namen Erelzi^® im Juni für die rheumatologischen und dermatologischen Indikationen des Referenz-Biologikums zugelassen. In der Erelzi^®-Zulassungsstudie EGALITY (1) bei Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde nicht nur die Vergleichbarkeit zum Referenzpräparat nachgewiesen, sondern es wurden auch Daten zur Umstellung vom Referenz- auf das Biosimilar-Präparat erhoben.