V600E-Mutation

In der Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) steht eine konsequente Molekulardiagnostik und eine biomarkergestützte Therapie, abhängig von der Primärtumorlokalisation im Fokus internationaler und nationaler Leitlinienempfehlungen [1-3]. Wie diese Empfehlungen in Deutschland umgesetzt werden und welchen Einfluss dies auf den Therapieerfolg haben kann, zeigen aktuelle Daten der Registerstudie AIO-KRK-0424/ass [4]. Speziell für die Zweitlinie bei BRAF^V600E-mutiertem mCRC stützen zudem Phase-III- und prospektive Real-World-Daten für die duale zielgerichtete Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib + Cetuximab einen leitliniengerechten Therapieansatz [5, 6].

BRAF-Mutationen treten beim malignen Melanom am häufigsten auf, sind aber – wenn auch deutlich seltener – ebenfalls beim Lungenkarzinom anzutreffen und hier oft mit einem besonders aggressiven Verlauf assoziiert [1-3]. Beim BRAF-mutierten Melanom bestehen nicht nur die meisten Therapieoptionen [4], sondern auch die langen Erfahrungen mit zielgerichteten Therapien, darunter auch die BRAF/MEK-Inhibitor-Kombination aus Encorafenib und Binimetinib [5]. Seit August 2024 ist Encorafenib + Binimetinib nunmehr auch für das fortgeschrittene BRAF^V600E-mutierte nicht-kleinzellige Lungen­karzinom (NSCLC) verfügbar: Die neue Kombinationstherapie zeigt hohe Ansprechraten bei gleichzeitig handhabbarem Nebenwirkungsprofil [6, 7], wie Expert:innen auf einem interdisziplinären Symposium, unter dem Vorsitz von Dr. Sylvia Gütz, Leipzig, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) berichteten.

Auch in der aktuellsten Fassung der Onkopedia-Leitlinie zum Kolorektalkarzinom ist die Kombinationstherapie aus Encorafenib plus Cetuximab nach systemischer Vorbehandlung unverändert die einzige leitliniengerechte Behandlungsoption für das metastasierte Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation (1). In der Phase-III-BEACON-CRC-Studie konnten für die duale zielgerichtete Therapie bereits signifikante Überlebensvorteile gegenüber Chemotherapie gezeigt werden (4) – nun deuten erste Ergebnisse der Real-World-BERING-CRC-Studie (2, 3) darauf hin, dass die Patient:innen auch unter Alltagsbedingungen von der Zweifachblockade profitieren.

Patient:innen mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) mit BRAF-Mutation haben bei Behandlung mit einer Standardchemotherapie eine ungünstige Prognose. Anlässlich des Kongresses ESMO 2024 in Barcelona wurden Optionen der zielgerichteten Therapie diskutiert.

Seit Ende August 2024 ist Encorafenib in Kombination mit Binimetinib für die Behandlung von erwachsenen Pa­tient:innen ­mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAFV600E-Mutation zuge­lassen (1, 2). Unterstützt wurde die EU-Zulassung durch neue Daten der Phase-II-­Studie PHAROS, die ein langanhaltendes Ansprechen mit einer medianen Ansprechdauer (DOR) nach unabhängiger radiologischer Auswertung (IRR) von 40 Monaten zeigen (1-3).

Die Europäische Kommission hat Ende August 2024 die Marktzulassung für Encorafenib in Kombination mit Binimetinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit einer BRAF^V600E-Mutation erteilt.^1,2 Damit steht eine neue zielgerichtete Therapie ab der Erstlinie zur Verfügung, die in den Studiendaten durch ein schnelles und langanhaltendes Ansprechen überzeugt hat.^1-4

Patient:innen mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) mit BRAF-Mutation haben bei Behandlung mit einer Standardchemotherapie eine ungünstige Prognose. Anlässlich des Kongresses ESMO 2024 in Barcelona wurden Optionen der zielgerichteten Therapie diskutiert.

BRAF-V600E-Mutationen sind die häufigsten BRAF-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und stellen einen negativen Prognosefaktor dar. Der Bedarf an wirksamen Therapien für Betroffene mit fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutiertem NSCLC ist hoch, umso mehr begrüßten Expert:innen auf einer Pressekonferenz die EMA-Zulassung einer neuen zielgerichtete Therapieoption: Encorafenib in Kombination mit Binimetinib führte in der Zulassungsstudie PHAROS zu einem hohen und dauerhaften Ansprechen.

 

In der zweiten Therapielinie nach CTLA-4- und/oder PD-1-Blockade ist die zielgerichtete Therapie mit -Encorafenib + Binimetinib eine gute Therapieoption. Aktualisierte Ergebnisse und Subgruppenauswertungen der Phase-III-Studie COLUMBUS wurden diskutiert, die die Kombination auch im Langzeitverlauf bestätigen. In der Studie wurde Encorafenib + Binimetinib (COMBO450) vs. Encorafenib (300 mg, qd) vs. Vemurafenib (960 mg, 2x tägl.) bei Patienten mit BRAF V600E/K-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom geprüft.

Bis vor wenigen Jahren hatten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom eine sehr schlechte Prognose. Die Identifikation wichtiger Signalwege der Tumorbiologie sowie genetischer Veränderungen in Melanomzellen führte zur Entwicklung zielgerichteter Inhibitoren. Daneben führte das zunehmende Verständnis der Tumor-Immunzell-Interaktion zur Entwicklung spezifischer Checkpoint-Inhibitoren (CIs). Durch diese neuen Therapieoptionen konnte die Prognose von Melanom-Patienten wesentlich verbessert werden. Deren Einsatz in verschiedenen Tumorstadien und die Kombination mit anderen Therapien wurden und werden in unterschiedlichen klinischen Studien geprüft. Dieser Artikel fasst die aktuellen Entwicklungen zusammen.

Patienten mit fortgeschrittenem Melanom profitieren von mutationsbasierten zielgerichteten Therapien. In der adjuvanten Behandlung konnte eine zielgerichtete Kombinationstherapie das rezidivfreie Überleben um mehr als 50% verbessern (1).