Urologische Tumoren | Beiträge ab Seite 36

Die Spättoxizitäten beim behandelten Hodentumorpatienten sind vielfältig, insbesondere Sexualität und Fertilität sind langfristigen Einschränkungen ausgesetzt. Im Hinblick auf die Fertilität besteht die Möglichkeit, ein Kryodepot mit Spermien zur Fertilitätsprotektion anzulegen. Rund ein Drittel der Patienten entwickelt einen Hypogonadismus. Kardiovaskuläre Spätfolgen und auch das metabolische Syndrom sind weitere häufige Langzeitfolgen und mit einer erhöhten Morbidität assoziiert. Seltener, aber schwerwiegend ist die Entwicklung von Sekundärmalignomen, die sich in ca. 0,8% der Hodentumor-Überlebenden mit Leukämien und in knapp 6% der Patienten mit soliden Tumoren manifestieren. Aufgrund der mittlerweile bekannten Spättoxizitäten und ihren Risikoprofilen muss die Nachsorge angepasst werden, um diese frühzeitig zu erkennen und zu therapieren.

Im September 2015 wurde die erste S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms fertiggestellt und online publiziert (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Nierenzellkarzinom.85.0.html). Die Leitlinie entstand unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und wurde von ca. 50 Vertretern 30 verschiedener Fachgesellschaften bzw. Fachgruppen erarbeitet. Die S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms richtet sich an Ärztinnen und Ärzte der hausärztlichen Versorgung, Niedergelassene und klinisch tätige Urologen, Onkologen etc., Pflegekräfte und Therapieberufe, Organisationen der Patientenberatung, Selbsthilfegruppen sowie Kostenträger.

Zehn Jahre Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) mit zielgerichteten Medikamenten! Eine Dekade ist vergangen, seitdem erstmals 2006 mit den ersten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) Sorafenib und Sunitinib die ersten beiden Medikamente zur Behandlung von Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom zugelassen wurden. Die spezifische Hemmung des vascular endothelial growth factor (VEGF)-Rezeptor-Signalwegs und die spätere Hemmung der „mammalian target of rapamycin“ (mTOR)-Signalkaskade durch die Inhibitoren führte zu einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens. VEGF ist beim mRCC eines der Zielmoleküle, die die Angiogenese und auch die Tumorprogression steuern. Basierend auf diesen Ergebnissen eines fundierten Verständnisses der Biologie des Nierenzellkarzinoms und seiner Metastasenentwicklung konnten zielgerichtete Substanzen entwickelt werden, die die an der Progression des mRCC beteiligten Signalwege inhibieren.

Für das Jahr 2016 werden ca. 1.658.370 neue Krebserkrankungen und ca. 589.430 krebsbedingte Todesfälle in den USA erwartet, dieses entspricht etwa 1.600 Todesfällen pro Tag. 44% aller Krebserkrankungen entfallen auf Prostata, Lunge und Bronchien sowie Darm (1). Das Prostatakarzinom ist hierbei 2015 weiterhin der am häufigsten diagnostizierte Tumor des Mannes mit ca. 220.800 Neuerkrankungen und jetzt 27.540 Todesfällen. Prostatakrebs-Screening ist einerseits eines der umstrittensten Themen in der Urologie (2). Andererseits gibt es Daten aus großen randomisierten Studien, die zeigen, dass ein PSA-basiertes Screening Prostatakrebserkrankungen in früheren Stadien erkennt, zu besseren onkologischen Ergebnissen nach der Behandlung führt und eine geringere Prostatakrebs-Sterblichkeit aufweist im Vergleich zu einem ungescreenten Patientenkollektiv.

Das Prostatakarzinom ist der am häufigsten diagnostizierte Tumor des Mannes. In Deutschland sterben jährlich ca. 13.000 Männer an den Folgen eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Die meisten Männer mit einem metastasierten Prostatakarzinom sprechen primär auf eine Androgenablation an. Ziel der medikamentösen Hormontherapie ist die Unterdrückung der gonadalen Testosteronsynthese auf Kastrationsniveau. Eine hormonablative Therapie führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, die publizierten Daten für das Gesamtüberleben sind kontrovers; aufgrund des primär guten Ansprechens wird allerdings bei Patienten mit symptomatisch metastasiertem Prostatakarzinom eine sofortige hormonablative Therapie empfohlen. Sowohl in den aktuellen Leitlinien der „European Association of Urology“ (EAU) als auch den amerikanischen Leitlinien des „National Comprehensive Cancer Network“ (NCCN) und der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) wird die Hormonblockade als Standardtherapie beschrieben.

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 90er Jahren war eine Hauptaufgabe der AUO die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So bietet die AUO schon seit vielen Jahren einen GCP-Kurs für Prüfärzte und Study Nurses an. Außerdem unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis der Kurzbegutachtung wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien im AUO-eigenen Newsletter. Die Studien sind auf der AUO-Homepage hinterlegt und werden in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, so dass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO zielen hierbei darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage von evidenzbasierter Medizin einzutreten. Weitere Informationen zur AUO finden Sie im Flyer der AUO, der in dieser Ausgabe beiliegt. Im Folgenden stellen wir Ihnen die Studien vor, die derzeit die AUO-Unterstützung genießen und aktiv Patienten rekrutieren bzw. in Kürze die Rekrutierung starten werden.

Zielgerichtete Substanzen haben die Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms einen entscheidenden Schritt nach vorn gebracht. Das Management der typischen Nebenwirkungen dieser Medikamente erläuterte Prof. Michael Siebels, München, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Der orale Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib verbessert als erste und einzige Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Diese Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie METEOR wurden auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) vorgestellt.

Kürzlich erfolgte die Zulassung des programmed death(PD)-1-Inhibitors Nivolumab als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach einer Vortherapie. Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CheckMate -025 zeigten einen signifikanten Vorteil von Nivolumab gegenüber Everolimus hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) von RCC-Patienten.

Mit der Neuzulassung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus steht Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) erstmals eine Therapie zweier zielgerichteter Substanzen zur Verfügung. Nach dem Ergebnis der randomisierten Phase-II-Studie HOPE205 verbessert die Kombinationstherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) um 50% verglichen mit der gängigen Standardbehandlung Everolimus allein.

Auf dem diesjährigem Kongress der DGU wurde die evidenzbasierte App „Nierenzellkarzinom Transparent“ vorgestellt. Welchen Beitrag diese App zur Diagnose und Therapieentscheidung im Behandlungsalltag leisten kann, wurde im Rahmen eines Satellitensymposiums anhand von Fallbeispielen innerhalb eines Expertengremiums veranschaulicht und diskutiert.

„Mit der Immuntherapie erleben wir eine neue Entwicklung beim mRCC“, sagte Prof. Dr. Jan Roigas, Berlin. Aber man muss die Daten zu den Checkpoint-Inhibitoren auch ein wenig kritisch durchleuchten. Nach wie vor gilt: Das mRCC ist eine im wesentlichen VEGF-getriggerte Erkrankung, und daher wird die Therapie mit den entsprechenden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) immer einen wesentlichen Stellenwert in dieser Behandlung einnehmen.

Eine aktuelle Analyse der Phase-II-Studie IMvigor 210 beim metastasierten Urothelkarzinom (mUC) zeigt nach einem medianen Follow-up von 17,4 Monaten ein andauerndes Ansprechen bei 71% der Patienten, die zuvor auf eine Therapie mit dem gegen den programmed death(PD)-L1 gerichteten Antikörper Atezolizumab ansprachen.

In der auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) vorgestellten randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie COU-AA-302 wurde unter Abirateronacetat ein Gesamtüberlebensvorteil von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) gezeigt.

Die derzeitige Datenlage beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) zeigt durchweg, dass nach dem Versagen einer Docetaxel-Therapie die Weiterbehandlung mit Cabazitaxel (Jevtana®) die Prognose von mCRPC-Patienten verbessert.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.

In der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) konnten in den letzten 10 Jahren wichtige Fortschritte erreicht werden. Die medikamentöse Therapie erfolgt mittlerweile fast ausschließlich mit zielgerichteten Wirkstoffen. In der Erstlinientherapie können damit mediane Überlebenszeiten von mehr als 2 Jahren erreicht werden. Einhergehend mit der verbesserten Prognose gewinnen Zweit- und neuerdings auch Drittlinientherapien immer mehr an Bedeutung. Mit der Zulassung von Nivolumab, Cabozantinib sowie Lenvatinib in Kombination mit Everolimus wurde das Therapiespektrum in der Zweitlinie des mRCC vor kurzem zusätzlich erweitert. Erstmals stehen nun eine Immuntherapie und eine Kombination von zwei zielgerichteten Substanzen zur Verfügung.

Durch die Erfolge der molekularen Medizin hat die systemische Therapie bei den meisten Tumorerkrankungen in den letzten Jahren einen weiteren Aufschwung erlebt. Daraus resultiert unter anderem die Integration eines breiten Spektrums neuer zielgerichteter Substanzen für die tägliche Routine. Diese Entwicklung wird begleitet von der Notwendigkeit, dass sich sowohl das medizinische Personal als auch die Patienten auf ein verändertes Nebenwirkungsspektrum einstellen müssen, das eines speziellen Managements bedarf. Prägnante Beispiele hierfür sind der EGFR-Inhibitor-vermittelte skin rash sowie die Pneumonitis unter mTOR-Hemmern, die sich durch ein frühes Auftreten auszeichnen und im Einzelfall eine rasche therapeutische Intervention erforderlich machen.

Der Hype rund um die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Krebserkrankungen hat inzwischen auch die urologische Onkologie erfasst. Beim ASCO in Chicago und beim AUA in San Diego gab es eine Flut von Abstracts, Postern und Vorträgen zu diesem Thema. Besonders interessant und als „Breakthrough“ bezeichnet werden die Daten zum fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom. Die Immuntherapie scheint eine der wenigen noch wirksamen Optionen für Patienten darzustellen, die nach einer Cisplatin-basierten Chemotherapie progredient sind. Die FDA hat kürzlich den ersten PD-L1-Antikörper Atezolizumab für die Secondline-Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms zugelassen. Damit und mit der Zulassung von Nivolumab zur Secondline-Therapie des metastasierten Nierenkarzinoms ist die Frage beantwortet, ob die Krebsimmuntherapie in der urologischen Onkologie tatsächlich schon praxisrelevant ist. Umso wichtiger ist das Beherrschen des Nebenwirkungsmanagements