Urologische Tumoren | Beiträge ab Seite 32

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.

Auch heute weisen noch immer 10-15% der neudiagnostizierten Prostatakarzinome eine asymptomatische oder symptomatische systemische Metastasierung auf. Das metastasierte hormonnaive Prostatakarzinom (mhPCA) kann dabei als De-novo-Diagnose erkannt werden oder sich nach einer lokalen Therapie eines initial organbegrenzten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms entwickeln (1). Die Androgendeprivation (ADT) durch subkapsuläre Orchiektomie oder medikamentöse Kastration stellt seit mehr als 70 Jahren die Therapie der Wahl dar, auch wenn sich das mittlere Überleben von 42 Monaten in den vergangenen Dekaden trotz neu entwickelter GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten nicht geändert hat (2). In der STAMPEDE-Studie wurden 917 Männer mit einem mhPCA bei einem medianen Serum-PSA (Prostata-spezifisches Antigen) von 112 ng/ml in den Kontroll-Arm randomisiert und erhielten eine ADT-Monotherapie (3). Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei 11 Monaten, das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 42 Monate und die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 72%. In der Multivarianzanalyse waren der Nachweis von Knochenmetastasen, ein hoher Gleason-Score, ein schlechter ECOG-Performance-Status (PS) sowie junges Patientenalter eng mit dem OS verbunden. Männer mit einer ausgedehnten Metastasierung zeigten ein reduziertes mOS von nur 32-35 Monaten.

Skelettale und nicht-skelettale Komplikationen haben einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität und Prognose von Patienten mit Prostatakarzinom (PCA). Die Einführung neuer antiresorptiver Substanzen und Anti-Tumor-Therapeutika wie Denosumab, Abirateron, Enzalutamid und Radium-223-dichlorid hat eine wichtige Bedeutung für die Verzögerung von skelettbezogenen Ereignissen (SREs). Nicht-skelettale Komplikationen sind meistens mit einem Tumorprogress assoziiert und benötigen gut abgestimmte Behandlungspfade, um ein optimales Ergebnis für den Patienten zu erreichen. Dies beeinhaltet in erster Linie das Verhindern von Schmerzen, Urintransportstörungen, Thrombosen und Koagulopathien.

Alleine durch die große Anzahl an betroffenen Patienten gebührt der Therapie des Prostatakarzinoms eine hohe inhaltliche sowie auch wirtschaftliche Bedeutung. Die Prognose des Prostatakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, v.a. durch eine verbesserte Früherkennung und der daraus resultierenden Erkennung des Prostatakarzinoms in frühen – nicht lokal fortgeschrittenen oder metastasierten – und damit kurativ therapierbaren Stadien. Jedoch verstarben im Jahr 2012 etwa 13.000 Männer in Deutschland an einem Prostatakarzinom (1), sodass auch die Therapieoptionen beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinom einer ständigen Weiterentwicklung unterliegen. Die aktuellen medikamentösen Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) sollen im Folgenden übersichtlich dargestellt werden und ein besonderes Augenmerk auf neue Therapieoptionen und Daten zu einer möglichen Sequenz der verschiedenen Therapieoptionen in der multimodalen Therapie von Patienten mit mCRPC gelegt werden.

Die Messung der Lebensqualität (QoL) oder anderer Patient-reported Outcomes (PROs) ermöglicht die Bewertung in kurativer oder palliativer Intention eingesetzter Verfahren der Strahlentherapie untereinander sowie auch im Vergleich mit alternativen z.B. operativen Therapieverfahren. Aktuelle Studiendaten zum klinischen Nutzen einer Messung von PROs in der onkologischen Routineversorgung haben auch in der Strahlentherapie die Implementierung neuer technischer Lösungen ausgelöst. Der Erhalt der Lebensqualität ist das Ziel neuer Versorgungsstrategien in der geriatrischen Radioonkologie.

Studies of Special Interest in dieser Ausgabe sind die CA 224060-Studie zum nicht-operablem, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinom, ROCOCO-Studie und FIERCE-22-Studie für Urothelkarzinome.

Der Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie Deutschland e.V. (IQUO) hat sich jüngst in d-uo (Deutsche Uro-Onkologen) umbenannt. Am 25. August 2018 fand in Berlin die Auftaktveranstaltung einer bundesweiten d-uo-initiierten Fortbildungsserie statt. Nach einer Darstellung der künftigen Herausforderungen in der ambulanten Uro-Onkologie erfolgte die Vorstellung der bisher erreichten Etappenziele durch den Vorsitzenden des d-uo-Vorstandes. In einem Dokumentationsworkshop konnten zahlreiche Interessierte dann an einer Online-Dokumentation mit der neuen Software teilnehmen. Anschließend wurden die Jahresneuheiten der Tumorentitäten Urothelkarzinom, Prostatakarzinom und Nierenzellkarzinom vorgestellt und unter Bezug auf die Leitlinien sowie mittels Fallberichten diskutiert. Nach einem Gastbeitrag des Direktors der Urologischen Klinik der Charité in Berlin, Prof. Dr. Thorsten Schlomm, zum Thema Kooperation und Netzwerk zwischen Universität und Praxis am Beispiel der genbasierten Therapie bildete die Vorstellung der d-uo-Registerstudie zur Verbesserung der urologischen Versorgungsforschung (VF) den Abschluss der gut besuchten Veranstaltung.

Tuberöse Sklerose ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die zu einer Vielzahl meist tumoröser Veränderungen in unterschiedlichsten Organsystemen führt. Sie stellt eine Modellerkrankung für die Überaktivität des „mechanistic Target Of Rapamycin“ (mTOR)-Pathways dar. Durch die Verfügbarkeit potenter Inhibitoren des deregulierten Zielmoleküls bieten sich therapeutische Ansatzpunkte, die bereits zu verschiedenen Zulassungen geführt haben. Im folgenden Artikel werden die Erwachsenen-medizinischen Aspekte der Erkrankung in den Fokus gestellt. Einen besonderen Schwerpunkt bilden hierbei aktuelle Konzepte von Surveillance und Therapie.

Eine randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zu Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) als adjuvante Therapie für Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) und einem hohen Rezidiv-Risiko nach Nephrektomie (IMmotion010) – AN 42/16 der AUO.

Studies of Special Interest in dieser Ausgabe sind die BGB-A317-301-Studie und die BGB-A317-208-Studie Hepatozellulären Karzinom und die FIERCE-22-Studie zum Urothelkarzinom.

Die Bedeutung der Versorgungsforschung (VF) für die Urologie ist seit Jahren allerorten, auch seitens der Fachgesellschaft (DGU) und des Berufsverbands (BvDU) erkannt und beschworen worden. In zahlreichen Artikeln und Schwerpunktthemen wurden die Voraussetzungen und Anforderungen für eine erfolgreiche VF in unserem Fachgebiet von Klinikern wie Niedergelassenen skizziert und entsprechende gemeinsame Initiativen gefordert. Der Arbeitskreis VF der DGU wurde ins Leben gerufen, der BvDU beabsichtigte die Gründung eines Netzwerks zur Förderung der VF. Unsere Fachvertreter schienen sich der VF endlich anzunehmen. Allein – passiert ist seitdem praktisch nichts. Die wenigen Originalpublikationen zur urologischen VF aus dem letzten Jahrzehnt entstammen eigenen Initiativen weniger Interessierter, jedoch nicht den dafür gegründeten Gremien und Strukturen. Der IQUO (Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie Deutschland e.V.) wurde 2008 zum Zwecke der Dokumentation der ambulanten uro-onkologischen Therapien gegründet. Damit sollte auch VF den Niedergelassenen selbst – also denen, die ambulante uro-onkologische Therapien mehrheitlich durchführen – ermöglicht werden. Nach zunächst umfangreicher Datendokumentation ist der IQUO dieser Herausforderung aus wissenschaftlicher Sicht in den letzten Jahren nicht mehr gerecht geworden. Aus diesem Grund wurde der IQUO im letzten Jahr einer kompletten Neustrukturierung unterzogen, deren Schritte im Folgenden dargestellt werden:

Bei der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) wurden in letzter Zeit erhebliche Fortschritte erzielt. Die individuell abgestimmte optimale Sequenz von Antiandrogen- und Chemotherapie spielt dabei eine wichtige Rolle für die Prognose. In den Zulassungsstudien wurden für die gegen den Androgenrezeptor (AR) gerichteten Substanzen Abirateron und Enzalutamid sowie für die Chemotherapeutika Docetaxel und Cabazitaxel vergleichbare Effektivitäten beim mCRPC gezeigt.

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) steht weltweit im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, so auch bei der 54. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni in Chicago, USA. Allein zum Anti-PD-1 (Programmed-Death-1)-Rezeptor-Antikörper Pembrolizumab wurden bei der Tagung über 250 Abstracts vorgestellt. Diese umfassten neben Updates zu bereits publizierten Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von CIs im Langzeitverlauf zeigen, auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten.

Die erste prospektive Studie zur Sequenztherapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) zeigt Vorteile, wenn der Androgen-Biosynthese-Inhibitor Abirateron in Kombination mit Prednisolon in der Erstlinie, und der Androgen-Rezeptor-Antagonist Enzalutamid in der Zweitlinientherapie eingesetzt wird.

Eine randomisierte, offene Phase-II-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib-Monotherapie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem), nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom – SUNNIFORECAST– AN 41/16 der AUO.

Die Versorgungsforschung führt im Vergleich zu prospektiv randomisierten Studien der Phase II oder III immer noch ein Schattendasein. Letztere sind sicherlich unabdingbar für die Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente. Nach der Zulassung besteht jedoch ein dringender Bedarf an sog. „real life“-Daten. Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat dies erkannt und fordert inzwischen von den Pharmaunternehmen Daten sowohl zur „frühen“ als auch zur „späten“ Nutzenbewertung neuer Medikamente. Neben diesem kommerziellen Interesse an Versorgungsdaten besteht seit dem letzten Jahr aber auch die gesetzliche Verpflichtung für jeden Urologen, patientenbezogene Versorgungsdaten an die regionalen Krebsregister zu melden. Dies betrifft sowohl die Erstdiagnose (Basisdatensatz) als auch die Verlaufsdaten mit Meldung von Therapieänderungen. Bei Nichterfüllung dieses gesetzlichen Dokumentationsauftrages drohen empfindliche Geldstrafen von bis zu 50.000 €, welche im Wiederholungsfall auch erneut verhängt werden können.

Eine offene, randomisierte, Phase-III-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder mit Standard-Chemotherapie gegenüber Standard-Chemotherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem inoperablen oder metastasierten Urothelkarzinom (CheckMate-901) – AB 59/17 der AUO.

Bislang ist es üblich, nach einem Wiederanstieg des PSA-Werts unter Androgen-Deprivationstherapie (ADT) diese fortzusetzen, bis sich Fernmetastasen mittels Bildgebung nachweisen lassen – und dann eine für das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) zugelassene Therapie zu geben. Apalutamid wurde jetzt bei Patienten mir kurzer PSA-Verdopplungszeit untersucht, die noch keine Fernmetastasen hatten.

Eine nationale, prospektive nicht-interventionelle Studie (NIS) mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach vorheriger Therapie (NIS NORA, CA209-653) – AN 43/17 der AUO.