Thorakale Tumoren | Beiträge ab Seite 16

Husten, Kurzatmigkeit und dann die Diagnose: ein Tumor in der Lunge. Was früher für die Betroffenen Chemotherapie und ein in der Regel kurzes Siechtum bei geringer Lebensqualität bedeutete, ist für die Ärztinnen und Ärzte heute eine so komplexe wie einfache Heraus­forderung. Komplex, denn Lungenkrebs ist schon lange nicht mehr einfach nur Lungen­krebs und die Therapieoptionen sind entsprechend vielfältig. Doch war es auch noch nie so einfach wie heute, Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinom gut und lange zu behandeln – insbeson­dere, wenn es sich um ein Fusions-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) handelt. Beim DGHO-Symposium „Lungenkarzinom – ganz einfach!“ erläuterten die Experten Dr. Claas Wesseler, Hamburg, PD Dr. Niels Reinmuth, München, Dr. Florian Länger, Hannover, welche Patientinnen und Patienten besonders von einem zielgerichteten Wirkstoff wie Alectinib und Entrectinib oder einer Immuntherapie wie Atezolizumab profitieren können.

Beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) gibt es weiterhin einen erheblichen Bedarf für medizinische Fortschritte. Diese können sich durch ein besseres Verständnis der Tumorbiologie ergeben, denn Mutationen sind der Schlüssel für die Therapie. Dies machten Prof. Dr. Joachim Aertz, Rotterdam/Niederlande, Prof. Dr. Nobuyuki Takakura, Suita/Japan, und Prof. Dr. Frederico Cappuzzo, Rom/Italien bei einem Symposium im Rahmen des diesjährigen ESMO deutlich. Sie diskutierten über die gezielte Therapie beim mNSCLC mit EGFR-Mutation und stellten dabei auch aktuelle Daten einer Post-hoc-Analyse der RELAY Studie (1) vor, in der die Kombinationstherapie des Angiogenesehemmers Ramucirumab mit Erlotinib untersucht wurde und die den Nutzen für EGFR-positive mNSCLC Patientinnen und Patienten aufzeigt.

Es war noch kein „Back to Normal“, aber ein wichtiger Schritt auf dem Weg dahin: Als eine der ersten Fachveranstaltungen ihrer Art machte die Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie wieder eine Vor-Ort-Teilnahme möglich. 4.000 Personen hatten sich für den Kongress im hybriden Format angemeldet, davon nahmen gemäß Veranstaltervorgabe täglich bis zu 1.000 Teilnehmerinnen und Teilnehmer im City Cube Berlin teil. Das 4-tägige Programm bot zahlreiche Informations-, Diskussions- und Fortbildungsformate sowie hochkarätig besetzte Vorträge zu brandaktuellen wissenschaftlichen und klinischen Fragestellungen der Hämatologie und Onkologie. Das Feedback vieler Teilnehmerinnen und Teilnehmer: „Endlich konnten wir wieder reden.“

Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden aktualisierte Ergebnisse der Phase-1b-Studie CHRYSALIS-2 (NCT04077463) vorgestellt (1). Die neuen Daten deuten darauf hin, dass die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patientinnen und Patienten mit einem EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zeigt, die bereits mehrfach mit Standardbehandlungen vortherapiert waren. Amivantamab ist ein voll-humaner bispezifischer Antikörper, der gegen Tumoren mit aktivierenden und resistenten Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)-Gens sowie Mutationen und Amplifikationen des mesenchymalen epithelialen Transitionsfaktor (c-MET)-Gens gerichtet ist (1, 2). Lazertinib als ein oraler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation zielt sowohl auf primär aktivierende EGFR-Mutationen als auch auf die T790M-Resistenzmutation ab (3).

Eine groß angelegte Untersuchung am Memorial Sloan Kettering Center, New York, USA, ergab, dass anhand von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) Patienten identifiziert werden können, für die eine lebensverlängernde zielgerichtete Therapie in Frage kommt (1). Die ctDNA kann hier somit prognostisch wichtig sein. Die Analyse der ctDNA könnte Daten über die Krebserkrankung des Patienten liefern, die bei der Sequenzierung von räumlich begrenzten Gewebe-Proben möglicherweise nicht erfasst werden.

Die kürzlich publizierten 5-Jahres-Daten der PACIFIC-Studie (1) zeigen für Patienten mit inoperablem Lungenkrebs (NSCLC im Stadium III) eine signifikante und anhaltende Verbesserung des Überlebens von median 1,5 Jahren, wenn sie nach der Vorbehandlung mit einer Strahlenchemotherapie das immunmodulierende Medikament Durvalumab, einen Checkpoint-Inhibitor, erhalten. Dieses Vorgehen setzt definitiv einen neuen Standard bei fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs und gibt Patienten mit dieser schweren Krankheit neue Hoffnung. Zu den anderen Teilen dieser Reihe gelangen Sie über die Verlinkungen im Haupttext.

Sowohl Betroffene mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) als auch solche mit kleinzelligem Karzinom (SCLC) profitieren von einer Immuntherapie mit Atezolizumab. Die therapeutische Palette ist bei den beiden Krebsformen jedoch sehr unterschiedlich: Während beim NSCLC mehrere Optionen zur Verfügung stehen, bietet Atezolizumab beim Kleinzeller seit langem den ersten Fortschritt.

Für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) war die Einführung der Checkpoint-Inhibitoren eine wesentliche Bereicherung ihrer Therapieoptionen. Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf, präsentierte in einem Symposium die kürzlich veröffentlichten Daten der EMPOWER-Lung-1-Studie (1), in der Cemiplimab, ein gegen den Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1 gerichteter vollständiger humaner monoklonaler Antikörper, einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber einer Platin-basierten Chemo­therapie erzielen konnte, als Beispiel für eine Immun-Monotherapie.

„Beim Lungenkarzinom sind wir in der Pole Position der zielgerichteten Therapien“, sagte Prof. Dr. Wolfgang Schütte, Halle-Dölau, der sich über den unwahrscheinlichen Fortschritt, den es in der letzten Zeit gegeben hat, freute. Mit der Zulassung von Selpercatinib (Retsevmo^®) zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-fusionspositiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die nach einer Immun- und/oder Platin-basierten Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen, steht nun auch für Patienten mit seltenen und bisher schwer behandelbaren molekularen Treibern eine zielgerichtete personalisierte Therapieoption zur Verfügung.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Aufgrund der überzeugenden Studienergebnisse der Phase-III-Studie PACIFIC hat sich die Radiochemo-Immuntherapie (RCI) mit Durvalumab (IMFINZI ) als Standard für inoperable NSCLC-PatientInnen im Stadium III etabliert (1, 2). Die Studie konnte einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie (RCT) dokumentieren (3, 4). Aktuelle 5-Jahresdaten belegen nun, dass diese Therapieoption in der zulassungsrelevanten Subgruppe mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % seine Wirkung langfristig aufrechterhalten kann (5).

Ziel der modernen Krebstherapie ist das Erreichen einer optimalen Tumorkontrolle bei möglichst wenig Nebenwirkungen. Die STRIPE-Studie zeigte eine sehr gute Tumorkontrolle und Lebensqualität nach stereotaktischer Strahlentherapie von kleinen Lungentumoren bei älteren, inoperablen Patienten. Angesichts der hohen Tumorkontrolle könnte in dieser Situation die Strahlentherapie womöglich auch eine durchaus vertretbare und „sanftere“ Alternative zur Operation bei jüngeren Patienten sein. Eine weitere Strategie zur Reduktion von Nebenwirkungen bei gleicher Wirksamkeit ist die Reduzierung des Zielvolumens durch eine 18F-FDG-PET/CT-basierte „involved field“-Bestrahlung beim fortgeschrittenen NSCLC.

Warum Hirnmetastasen nicht alle gleich zu bewerten sind, welche Vorteile bispezifische Antikörper in der Therapie des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) bieten können, ob KRAS-G12C-Inhibitoren eher in Erst- oder Zweitlinie eingesetzt werden und wie erworbene Resistenzen gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren getriggert werden – das waren u.a. diejenigen, die im Rahmen des virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) zur Sprache kamen.

Seit 30.04.2021 ist der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (Tecentriq^®) in der Erstlinie zugelassen für Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) plattenepithelialer und nicht-plattenepithelialer Histologie, die keine ALK- oder EGFR-Mutation haben und die eine PD-L1-Expression auf mind. 50% der Tumorzellen (TC3) oder auf mind. 10% der tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC3-WT) aufweisen (1). PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, stellte die primären Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie IMpower110 mit Atezolizumab mono bei PD-L1-selektierten Patienten im Rahmen einer digitalen Pressekonferenz vor (1).

In der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie CodeBreaK 100 zeigte Sotorasib eine objektive Ansprechrate (ORR) von 37,1% (95%-Kl: 28,6, 46,2) und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 6,8 Monaten (95%-Kl: 5,1, 8,2) bei Patienten mit vorbehandeltem KRAS p.G12C mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Ein Ansprechen des Tumors wurde bei Patienten mit Ko-Mutationen in STK11 beobachtet, einem Treiber für schlechte klinische Ergebnisse mit der Standardtherapie. Auf dem ASCO 2021 wurden Daten zur Wirksamkeit in einer erweiterten Reihe von Patientenuntergruppen nach wichtigen Ausgangscharakteristika und Biomarkern berichtet (1).

Der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ist von prognostischem Wert bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und könnte Ansätze zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) erleichtern. Allerdings ist die Sensitivität der ctDNA-Detektion aufgrund der Hintergrundfehlerraten bestehender Assays suboptimal. Auf dem ASCO wurde eine neuartige Methode vorgestellt, die mehrere Mutationen auf einem einzigen zellfreien DNA-Molekül („phased variants“ oder PVs) nutzt, was zu einem ultra-niedrigen Fehlerprofil führt.

Die Phase-II-Studie VISION ist momentan die größte klinische Studie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit MET Exon 14 Skipping Mutation (METex14-Skipping-Mutation). Der orale MET-Inhibitor Tepotinib konnte ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Mutation erreichen, was in den USA zur Zulassung bei therapienaiven sowie bei vorbehandelten Patienten mit metas­tasiertem NSCLC geführt hat. Nun wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie – einschließlich von Patienten mit Hirnmetastasen – vorgestellt (1).

Basierend auf den positiven Ergebnissen der PACIFIC-Studie ist die Konsolidierungstherapie mit Durvalumab (Imfinzi^®) nach definitiver Radiochemotherapie (RCT) heute Standard bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III ohne Krankheitsprogress und ohne Zeichen einer Pneumonitis. Aktuell wird in diversen PACIFIC-Folgestudien der PD-L1-Inhibitor beim NSCLC weiter untersucht. Beim fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) ist Durvalumab als Chemoimmuntherapie zugelassen.