Thorakale Tumoren | Beiträge ab Seite 16

„Beim Lungenkarzinom sind wir in der Pole Position der zielgerichteten Therapien“, sagte Prof. Dr. Wolfgang Schütte, Halle-Dölau, der sich über den unwahrscheinlichen Fortschritt, den es in der letzten Zeit gegeben hat, freute. Mit der Zulassung von Selpercatinib (Retsevmo^®) zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-fusionspositiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die nach einer Immun- und/oder Platin-basierten Chemotherapie eine systemische Therapie benötigen, steht nun auch für Patienten mit seltenen und bisher schwer behandelbaren molekularen Treibern eine zielgerichtete personalisierte Therapieoption zur Verfügung.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Aufgrund der überzeugenden Studienergebnisse der Phase-III-Studie PACIFIC hat sich die Radiochemo-Immuntherapie (RCI) mit Durvalumab (IMFINZI ) als Standard für inoperable NSCLC-PatientInnen im Stadium III etabliert (1, 2). Die Studie konnte einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie (RCT) dokumentieren (3, 4). Aktuelle 5-Jahresdaten belegen nun, dass diese Therapieoption in der zulassungsrelevanten Subgruppe mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1 % seine Wirkung langfristig aufrechterhalten kann (5).

Ziel der modernen Krebstherapie ist das Erreichen einer optimalen Tumorkontrolle bei möglichst wenig Nebenwirkungen. Die STRIPE-Studie zeigte eine sehr gute Tumorkontrolle und Lebensqualität nach stereotaktischer Strahlentherapie von kleinen Lungentumoren bei älteren, inoperablen Patienten. Angesichts der hohen Tumorkontrolle könnte in dieser Situation die Strahlentherapie womöglich auch eine durchaus vertretbare und „sanftere“ Alternative zur Operation bei jüngeren Patienten sein. Eine weitere Strategie zur Reduktion von Nebenwirkungen bei gleicher Wirksamkeit ist die Reduzierung des Zielvolumens durch eine 18F-FDG-PET/CT-basierte „involved field“-Bestrahlung beim fortgeschrittenen NSCLC.

Warum Hirnmetastasen nicht alle gleich zu bewerten sind, welche Vorteile bispezifische Antikörper in der Therapie des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) bieten können, ob KRAS-G12C-Inhibitoren eher in Erst- oder Zweitlinie eingesetzt werden und wie erworbene Resistenzen gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren getriggert werden – das waren u.a. diejenigen, die im Rahmen des virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) zur Sprache kamen.

Seit 30.04.2021 ist der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (Tecentriq^®) in der Erstlinie zugelassen für Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) plattenepithelialer und nicht-plattenepithelialer Histologie, die keine ALK- oder EGFR-Mutation haben und die eine PD-L1-Expression auf mind. 50% der Tumorzellen (TC3) oder auf mind. 10% der tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC3-WT) aufweisen (1). PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, stellte die primären Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie IMpower110 mit Atezolizumab mono bei PD-L1-selektierten Patienten im Rahmen einer digitalen Pressekonferenz vor (1).

In der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie CodeBreaK 100 zeigte Sotorasib eine objektive Ansprechrate (ORR) von 37,1% (95%-Kl: 28,6, 46,2) und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 6,8 Monaten (95%-Kl: 5,1, 8,2) bei Patienten mit vorbehandeltem KRAS p.G12C mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Ein Ansprechen des Tumors wurde bei Patienten mit Ko-Mutationen in STK11 beobachtet, einem Treiber für schlechte klinische Ergebnisse mit der Standardtherapie. Auf dem ASCO 2021 wurden Daten zur Wirksamkeit in einer erweiterten Reihe von Patientenuntergruppen nach wichtigen Ausgangscharakteristika und Biomarkern berichtet (1).

Der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ist von prognostischem Wert bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und könnte Ansätze zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) erleichtern. Allerdings ist die Sensitivität der ctDNA-Detektion aufgrund der Hintergrundfehlerraten bestehender Assays suboptimal. Auf dem ASCO wurde eine neuartige Methode vorgestellt, die mehrere Mutationen auf einem einzigen zellfreien DNA-Molekül („phased variants“ oder PVs) nutzt, was zu einem ultra-niedrigen Fehlerprofil führt.

Die Phase-II-Studie VISION ist momentan die größte klinische Studie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit MET Exon 14 Skipping Mutation (METex14-Skipping-Mutation). Der orale MET-Inhibitor Tepotinib konnte ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Mutation erreichen, was in den USA zur Zulassung bei therapienaiven sowie bei vorbehandelten Patienten mit metas­tasiertem NSCLC geführt hat. Nun wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie – einschließlich von Patienten mit Hirnmetastasen – vorgestellt (1).

Basierend auf den positiven Ergebnissen der PACIFIC-Studie ist die Konsolidierungstherapie mit Durvalumab (Imfinzi^®) nach definitiver Radiochemotherapie (RCT) heute Standard bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III ohne Krankheitsprogress und ohne Zeichen einer Pneumonitis. Aktuell wird in diversen PACIFIC-Folgestudien der PD-L1-Inhibitor beim NSCLC weiter untersucht. Beim fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) ist Durvalumab als Chemoimmuntherapie zugelassen.

Mit Einführung der Immuntherapie hat sich die Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (mNSCLC) grundlegend verändert. In der Erstlinientherapie werden Checkpoint-Inhibitoren (CIs) alleine sowie in Kombination mit Chemotherapeutika mittlerweile standardmäßig eingesetzt. Für PatientInnen, die keine therapierbare Treibermutation aufweisen, kommt abhängig von der PD-L1-Expression eine Therapie mit CIs bzw. eine Kombinationstherapie aus Chemo- und Immuntherapie in Frage. Die Immunabwehr gegen die Tumorzellen wird vonseiten der T-Zellen und der Tumorzellen u.a. durch Checkpoints kontrolliert. PD-L1 wird auf Tumorzellen exprimiert, PD-1 und CTLA-4 auf den T-Zellen. Genau hier setzen die CIs an, indem sie an die entsprechenden Checkpoints binden und diese dadurch in ihrer Funktion blockieren, die hemmende Wirkung aufheben und damit die Immunantwort gegen den Tumor aktivieren.

Unter den Lungenkarzinomen stellt der Pancoast- bzw. Superior-Sulcus-Tumor (SST) eine besondere Herausforderung dar. Die überwiegende Mehrzahl der SST sind nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC). Eine Unterscheidung zwischen einem SST und einem Pancoast-Tumor (SST mit begleitendem Pancoast-Syndrom) erscheint sinnvoll, wird jedoch kaum angewandt. Meist werden die beiden Begriffe synonym verwendet. Mit einer multimodalen Therapie ist – bei erfolgter R0-Resektion – heutzutage ein tumorfreies Überleben möglich.

Bei kaum einer Tumorentität stehen aktuell so viele individuelle Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung wie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Die Palette molekularer Veränderungen, die gezielt inhibiert werden können, vergrößert sich kontinuierlich. Selbst bei Patienten mit einem NSCLC ohne molekularen Treiber machen verschiedene zugelassene Immun-Chemotherapie-Kombinationen eine individualisierte Therapie möglich. Dabei wurde erst 2008 mit der Zulassung von Pemetrexed für die Erstlinientherapie des nicht-plattenepithelialen NSCLC die Relevanz einer prätherapeutischen Subtypisierung der NSCLC deutlich. Heute ist es zwingend erforderlich, vor Beginn einer Systemtherapie den histologischen Subtyp, die Anzahl PD-L1-exprimierender Tumor- und Immunzellen sowie – zumindest für alle Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie – therapierbare molekulare Treiber, die im Idealfall mit DNA- und RNA-basiertem Genpanel bestimmt wurden, vorliegen zu haben.

Die Studies of Special Interest des IKF in dieser Ausgabe des JOURNAL ONKOLOGIE – Fortgeschrittenes NSCLC: COSTAR Lung & Lokalisiertes Siegelringzell-Adenokarzinom des Magens und AEG Typ II-III: PREVENT.

Die therapeutischen Optionen in der First-Line beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit hoher PD-L1-Expression waren bisher begrenzt. Die am 30.04.2021 erfolgte EU-Zulassung des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab (Tecentriq^®) erweitert nun die Behandlungsmöglichkeiten in der First-Line-Monotherapie bei Patienten mit plattenepithelialer und nicht-plattenepithelialer Histologie, ohne ALK- oder EGFR-Mutationen und einer PD-L1-Expression auf mind. 50% der Tumorzellen (TC3) oder mind. 10% der tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC3) (1). Grundlage für die Zulassung sind die positiven Resultate der Phase-III-Studie IMpower110: Sowohl das Gesamtüberleben (OS) als auch das progressionsfreie Überleben (PFS) werden klinisch relevant verbessert (2). Die Monotherapie mit Atezolizumab zeigt klinisch relevante Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.

Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).

Die Studies of Special Interest des IKF in dieser Ausgabe des JOURNAL ONKOLOGIE – PERLA (213403): Dostarlimab und Pembrolizumab beim NSCLC und ZEAL-1: Niraparib + Pembrolizumab beim NSCLC.

Für Patienten mit RET-fusionspositivem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) steht nun mit Selpercatinib (Retsevmo^®) der erste hochselektive RET-Inhibitor zur Verfügung. In der zulassungs­relevanten Studie konnte Selpercatinib ein starkes und anhaltendes Ansprechen bei günstiger Verträglichkeit zeigen (1). Voraussetzung für die Therapie mit Selpercatinib ist die molekularbiologische Abklärung des RET-Status. Die Ergebnisse, die zur Zulassung geführt hatten, sowie die Bedeutung der Zulassung für die Patienten diskutierten Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, und Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln.