Thorakale Tumoren | Beiträge ab Seite 14

Die Therapielandschaft beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) verändert sich fortwährend. Neue Zulassungen zielgerichteter Medikamente im Stadium IV und deren Einzug in frühe Stadien der Erkrankung haben die Tes­tung auf molekulare Alterationen in den entsprechenden Genen noch relevanter gemacht. Gleichermaßen wurden die Leitlinien-Empfehlungen zur molekularen Testung erweitert. Auch die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) hat sich als Therapiestandard im Stadium III und IV gefestigt, was die Bedeutung der PD-L1-Analyse weiter hervorhebt (1). Um die Umsetzung der in den Leitlinien empfohlenen Mutations- und Biomarkeranalysen zu überprüfen, wurde nun bereits zum 5. Mal im Rahmen einer bundesweiten Erhebung das Testverhalten von Ärzt:innen der verschiedenen Versorgungseinrichtungen (Universitätskliniken, nicht-universitäre Kliniken, Lungenfachkliniken und onkologische Praxen bzw. medizinische Versorgungszentren (MVZ)) durchgeführt (2-4). Diese ergab erfreulicherweise erneut gestiegene Testraten (EGFR 84%, ALK 81%, ROS1 80%, PD-L1 86%, BRAF-V600 70%, RET 65%, NTRK 62%, KRAS 68%, MET 63%). In 16% der Fälle erfolgte die Einleitung der Therapie ohne Vorliegen des vollständigen Testergebnisses. Hervorzuheben ist der Stellenwert des nationalen Netzwerks Genomische Medizin (nNGM) Lungenkrebs. Universitäts- und Nicht-Universitätskliniken, die Partner des nNGM sind, wiesen einen um durchschnittlich rund 25% höheren Anteil an Reflextestungen auf. Netzwerkpartner hatten außerdem häufiger Zugang zu molekularen Tumorboards.

Mit Osimertinib steht erstmals sowohl für die frühen Stadien des EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (EGFRm NSCLC; IB-IIIA; Ex19del/L858R) nach R0-Resektion als auch für das fortgeschrittene Stadium eine effektive und dabei gut verträgliche zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Mit PD Dr. Florian Fuchs, Erlangen, sprachen wir darüber, welche Patient:innen von dem Tyrosin­kinase-Inhibitor (TKI) der 3. Generation profitieren können und wie sich adjuvantes und palliatives Setting vergleichen lassen.

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache mit jährlich ca. 1,6 Millionen Todesfällen; es sterben mehr Menschen jährlich an einem Lungenkarzinom als an Darm- und Brustkrebs zusammen. Bei etwa 85% der Lungenkarzinome handelt es sich um das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC). Prof. Dr. Wolfgang Brückl, Leiter des Bereichs pneumologische Onkologie, Lungentumorzentrum Klinikum Nürnberg, berichtete, dass pro Jahr bei ihnen ca. 500 Neuerkrankungen an Lungenkrebs diagnostiziert werden. Im Rahmen eines Expertengesprächs erläuterte er die aktuelle Studienlage zum NSCLC und informierte über die klinisch relevanten Daten zum Einsatz von Pembrolizumab.

Für Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), das c-Met überexprimiert (c-Met+), gibt es noch keine zugelassene zielgerichtete Therapie. Eine offene, einarmige Phase-II-Studie untersucht bei vorbehandelten c-Met+ NSCLC-Patient:innen die Wirksamkeit und Sicherheit von Telisotuzumab Vedotin, einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bei dem an einen Anti-c-Met-Antikörper der Tubulin-Inhibitor MMAE gekoppelt ist.

Die Einführung der ALK(Anaplastische Lymphomkinase-positiven)-TKI(Tyrosinkinase-Inhibitoren) vor 10 Jahren hat die Prognose von Patient:innen mit einem fortgeschrittenen ALK+ NSCLC schlagartig verbessert. Bei den meisten Patient:innen kann damit heute eine Überlebensdauer von > 5 Jahren erreicht werden. Mit Lorlatinib steht ein ALK-TKI der 3. Generation zur Verfügung, der über eine hohe Effektivität bei der ZNS-Metastasierung und bei sekundären ALK-Resistenzmutationen verfügt, sodass jetzt eine Erstlinien-Zulassung erfolgte.
 

Insgesamt 3 Zulassungen erteilte die Europäische Kommission kürzlich für Nivolumab als Mono- und Kombinationstherapie in unterschiedlichen Therapiesettings für verschiedene Krebserkrankungen.

In der Post-hoc-Analyse der CASPIAN-Studie, über die PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, auf dem virtuellen European Lung Cancer Congress (ELCC) 2022 berichtete, zeigte sich auch nach einem medianen Follow-up von 39 Monaten ein anhaltender Überlebensvorteil mit Durvalumab + Etoposid/Platin (D+EP) im Vergleich zu EP bei Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC).

Die Einführung der Immuntherapie hat die Therapieoptionen beim NSCLC wesentlich verbessert. Für den Checkpoint-Inhibitor Cemiplimab konnte in der EMPOWER-Lung 1-Studie auch bei Patient:innen im lokal fortgeschrittenen Stadium IIIA/B eine Überlegenheit gegenüber einer Chemotherapie dokumentiert werden.

Die METex14-Skipping-Mutation ist eine neu entdeckte Treibermutation beim NSCLC. Mit dem TKI Tepotinib steht eine molekular-zielgerichtete Therapie zur Verfügung, mit der in einer Studie bei der Hälfte der Patient:innen ein Ansprechen erreicht werden konnte.

Vor Kurzem wurde die Ausweitung der Zusammenarbeit zwischen BioNTech und Regeneron bekannt gegeben. Der FixVac-Kandidat BNT116 in Kombination mit Cemiplimab, einem PD-1-Inhibitor, zur Behandlung von fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, „NSCLC“) soll in diesem Rahmen vorangetrieben werden. Im Rahmen der Vereinbarung planen die Unternehmen, gemeinsam klinische Studien durchzuführen, um ihren Kombinationsansatz bei verschiedenen Patientengruppen in einem fortgeschrittenem NSCLC-Krankheitsstadium zu untersuchen. Lungenkrebs ist weltweit eine der am häufigsten diagnostizierten bösartigen Krebsarten und die häufigste Todesursache in diesem Zusammenhang (1). NSCLC ist die häufigste Form von Lungenkrebs und macht etwa 85% aller Lungenkrebserkrankungen aus.

Erstmals wurden die hohe Sicherheit und geringe Mortalität eines noch jungen, einfacheren Verfahrens für Lungenbiopsien auch in Europa belegt. Dafür wurde die transbronchiale Kryobiopsie bei 75 Patient:innen in einer österreichischen Klinik im Rahmen einer Diagnose durchgeführt. Das Auftreten von Nebenwirkungen und die Mortalitäten wurden dann über einen Zeitraum von 90 Tagen erhoben. Neben der hohen Sicherheit der Kryobiopsie konnte auch eine geringere Mortalität dieser Methode im Vergleich zur chirurgischen Lungenbiopsie gezeigt werden. Jetzt wurden die Ergebnisse im Journal Therapeutic Advances in Respiratory Disease veröffentlicht.

Je nach ethnischer Zugehörigkeit haben bis zu 50% der Patient:innen mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vom Typ Adenokarzinom eine EGFR (epidermal growth factor receptor)-Mutation. Für die Erstlinien­behandlung im Stadium IV sind in Deutschland 5 EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) zugelassen: Erlotinib, Gefitinib (1. Generation), Afatinib, Dacomitinib (2. Generation) und Osimertinib (3. Generation). Weitere Drittgenerations-TKIs mit Wirksamkeit gegen T790M-Mutationen sind in der Entwicklung. Viertgenerations-TKIs sollen die häufigste EGFR-abhängige Resistenz unter Osimertinib, die C797S-Mutation, überwinden. Die bisherigen EGFR-TKIs sind bei Exon-20-Insertionsmutationen (Ex20ins) kaum wirksam. Hierfür werden spezifische Ex20ins-TKIs entwickelt. Diese Arbeit gibt eine Übersicht über die aktuelle Entwicklung von EGFR-spezifischen TKIs.

Bei der ZEAL-1-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Niraparib + Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo + Pembrolizumab als Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) nach Abschluss einer Platin-basierten Firstline-Induktions-Immunchemotherapie mit Pembrolizumab und anschließender stabiler Erkrankung (SD), partieller Remission (PR) oder vollständigem Ansprechen (CR).

Mit dem KRAS G12C-Inhibitor Sotorasib, der im Januar 2022 die EU-Zulassung erhielt, steht erstmals eine zielgerichtete Therapie für erwachsene Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit KRAS G12C-Mutation zur Verfügung, bei denen nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie eine Progression festgestellt wurde (1). Voraussetzung für den Einsatz der neuen Substanz ist der Nachweis der KRAS G12C-Mutation mit einem validierten Test (1). In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie CodeBreaK 100 profitierten Patient:innen mit NSCLC mit KRAS G12C-Mutation von Sotorasib mit einem raschen, tiefen und langanhaltenden Ansprechen bei guter Verträglichkeit (2), betonten Expert:innen bei der Launch-Pressekonferenz für Sotorasib.

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-091 (auch EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15, PEARLS) zur Untersuchung von Pembrolizumab erreichte einen ihrer dualen primären Endpunkte, das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei der adjuvanten Behandlung von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IB-IIIA nach chirurgischer Resektion unabhängig von der PD-L1-Expression. Basierend auf der Beurteilung einer Interimsanalyse durch ein unabhängiges Datenüberwachungskommittee führte die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des DFS im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation der Patient:innen mit NSCLC im Stadium IB-IIIA.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist eine Erkrankung mit sehr ungünstiger Prognose (1). Knapp 35 Jahre Therapiestillstand konnten nun durch die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren überwunden werden. Für den PD-L1-Inhibitor Durvalumab wurden beim fortgeschrittenen SCLC erstmals positive Überlebensdaten über einen Nachbeobachtungszeitraum von mehr als 3 Jahren dokumentiert. (2) „Vor 2, 3 Jahren hätten wir solche Zeitmarken noch gar nicht gesetzt“, sagte Prof. Christian Schulz, Regensburg.

Pralsetinib ist die erste und einzige zielgerichtete Firstline-Therapieoption für Patient:innen mit RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). In der zulassungsrelevanten ARROW-Studie zeigten sich ein sehr gutes Ansprechen und eine lang anhaltende Wirksamkeit von Pralsetinib bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Auf dem diesjährigen ASCO wurde ein Update der ARROW-Studie vorgestellt, worüber Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, berichtete. Voraussetzung für den Einsatz ist die vorherige Testung auf RET-Fusion, die in den aktuellen Onkopedia-Leitlinien (Stand Juli 2021) bereits aufgenommen wurde und für alle NSCLC-Patient:innen vor einer Erstlinientherapie empfohlen wird.

Als neue zielgerichtete Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist jetzt ein Antikörper verfügbar, der spezifisch bei Patient:innen mit aktivierenden Exon-20-Insertionen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR-Exon20ins) eingesetzt wird. Diese Patient:innen sprechen auf die bisher verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die auf EGFR-Exon-19- oder -21-Alterationen gerichtet sind, nicht gut an. Um die neue Option nutzen zu können, muss die Biomarkertestung bei NSCLC erweitert werden – am gewebeschonendsten mit einem Next Generation Sequencing und gleich nach Diagnosestellung.

Für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit MET Exon 14 (METex14) Skipping Mutation lagen nun für Tepotinib neue Resultate vor. Prof. Dr. med. Michael Thomas, Heidelberg, berichtete während einer von Merck unterstützten Posterpräsentation auf der aktuellen DGHO Jahrestagung von einem Daten-Cut-off der Phase-II-Studie VISION vom Februar 2021 (1).