Nivolumab | Beiträge ab Seite 20

Durch die Erfolge der molekularen Medizin hat die systemische Therapie bei den meisten Tumorerkrankungen in den letzten Jahren einen weiteren Aufschwung erlebt. Daraus resultiert unter anderem die Integration eines breiten Spektrums neuer zielgerichteter Substanzen für die tägliche Routine. Diese Entwicklung wird begleitet von der Notwendigkeit, dass sich sowohl das medizinische Personal als auch die Patienten auf ein verändertes Nebenwirkungsspektrum einstellen müssen, das eines speziellen Managements bedarf. Prägnante Beispiele hierfür sind der EGFR-Inhibitor-vermittelte skin rash sowie die Pneumonitis unter mTOR-Hemmern, die sich durch ein frühes Auftreten auszeichnen und im Einzelfall eine rasche therapeutische Intervention erforderlich machen.

Krebs! Das ist für die meisten Betroffenen, ihre Angehörigen und auch viele Mediziner eine Diagnose mit einem geradezu vernichtenden Nachhall. Mit der Nachricht „Du hast Krebs“ verbinden viele Menschen auch heute noch die Vorstellung von verstümmelnden Operationen, Bestrahlung, nebenwirkungsreichen medikamentösen Therapien und schlussendlich Siechtum und verfrühtem, oftmals qualvollem Tod. Überraschend ist das nicht, lässt sich dieses Sujet vom verzweifelten aber letztlich vergeblichen Kampf doch so wunderbar medial ausschlachten. Kein Wunder, dass sich auch Hollywood bereits Ende der 1960er Jahre dieses Themas angenommen hat. Viele von uns erinnern sich noch gut an Ali McGraw und Ryan O´Neal in „Love Story“ und die meisten von uns haben, obwohl der Film an Kitsch und Klischees kaum zu überbieten war, am Ende Rotz und Wasser geheult (obwohl es viele anschließend nicht mehr zugeben wollten). Und „Love Story“ ist nur eines von vielen Beispielen in der neueren Literatur und Filmgeschichte. Ständig sterben meist junge Menschen trotz verzweifelten Auflehnens letztlich doch viel zu früh an bösartigen Krankheiten, können Aufgaben nicht mehr zu Ende bringen und hinterlassen kleine Kinder oder einen haltlosen Lebenspartner. Dass dieses Thema im Buch und auf der Kinoleinwand auch im 21. Jahrhundert nichts von seiner Anziehungskraft verloren hat, zeigt unter anderem der fulminante Erfolg des Jugendromans „Fault in Our Stars“ („Das Schicksal ist ein mieser Verräter“) von John Greene. Kaum veröffentlicht, war er auch schon verfilmt und 2014 ein Riesenerfolg an den Kinokassen.

Der jährliche Hauptstadtkongress des Berufsverbandes niedergelassener gynäkologischer Onkologen e.V. (BNGO) erwies sich auch dieses Jahr als sehr gut besucht und bot ambulant tätigen gynäkologischen Onkologen aus Praxis und Klinik gynäko-onkologische, fachübergreifende und berufspolitische Vorträge und praxisrelevante Kurse. Das Symposium der Riemser Pharma GmbH zur Antiemese widmete sich nicht nur einer für Patienten sehr wichtigen, sondern auch derzeit wieder sehr aktuellen Thematik. Im Frühjahr 2016 hat die Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) ihre Antiemese-Leitlinien aktualisiert. Mit der oralen Fixkombination NEPA (Akynzeo^®) steht eine neue Option zu deren einfachen Umsetzung zur Verfügung. Die Lebensqualität von mit NEPA behandelten Patienten unter moderat und hoch emetogener Chemotherapie untersucht derzeit die interdisziplinäre, nicht-interventionelle Studie AKYPRO, an der Gynäko-Onkologen, Uro-Onkologen und Hämato-Onkologen teilnehmen.

Der Hype rund um die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Krebserkrankungen hat inzwischen auch die urologische Onkologie erfasst. Beim ASCO in Chicago und beim AUA in San Diego gab es eine Flut von Abstracts, Postern und Vorträgen zu diesem Thema. Besonders interessant und als „Breakthrough“ bezeichnet werden die Daten zum fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom. Die Immuntherapie scheint eine der wenigen noch wirksamen Optionen für Patienten darzustellen, die nach einer Cisplatin-basierten Chemotherapie progredient sind. Die FDA hat kürzlich den ersten PD-L1-Antikörper Atezolizumab für die Secondline-Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms zugelassen. Damit und mit der Zulassung von Nivolumab zur Secondline-Therapie des metastasierten Nierenkarzinoms ist die Frage beantwortet, ob die Krebsimmuntherapie in der urologischen Onkologie tatsächlich schon praxisrelevant ist. Umso wichtiger ist das Beherrschen des Nebenwirkungsmanagements

Eine Modulation des Immunsystems ist eine wichtige Eigenschaft von Lungentumorzellen. Unterschiedliche immunmodulatorische Ansätze mit Antikörpern gegen sogenannte Immun-Checkpoints wie den cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)-Rezeptor und den programmed death-1 (PD-1)-Rezeptor zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse in Studien zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Mehrere Anti-PD-1-Antikörper wurden bereits zur Behandlung des vorbehandelten NSCLC zugelassen. Die Weiterentwicklung dieses Therapieansatzes in verschiedenen Tumorstadien des NSCLC sowie beim kleinzelligen Lungenkarzinom, auch in Kombinationen mit anderen Therapien, sowie der mögliche Einsatz prädiktiver Marker werden derzeit in unterschiedlichen Studien geprüft.

Duktale Adenokarzinome des Pankreas entstehen im exokrinen Anteil des Pankreas. Ihr charakteristisches histopathologisches Phänomen ist eine ausgeprägte fibrotische Stromareaktion mit entzündlicher Komponente, die bis zu 80% der Tumormasse einnehmen kann und die sowohl prognostisch als auch prädiktiv relevant ist (1). Mit zunehmender Kenntnis der Tumorbiologie hat sich die Therapie der Pankreaskarzinome über die letzten Jahre graduell gewandelt. Neue effektive Chemotherapieschemata wie FOLFIRINOX oder Kombinationen von Gemcitabin mit nab-Paclitaxel bzw. 5-Fluorouracil mit nanoliposomalem Irinotecan (nal-Irinotecan) oder Oxaliplatin verlängern das Überleben signifikant, sind auch sequentiell in der Zweitlinientherapie wirksam und eröffnen darüber hinaus die Möglichkeit neuer neoadjuvanter Therapieansätze bei potentiell resektablen Patienten (2). Nach wie vor beträgt jedoch die 5-Jahres-Überlebensrate bei fortgeschrittenem Tumorleiden weniger als 5% und selbst nach kurativer Resektion mit optimaler adjuvanter Therapie sind weniger als 30% der Patienten im Langzeitverlauf nach 5 Jahren tumorfrei (3). Innovative molekulare Strategien richten sich deshalb gegen die Interaktion der Tumorzellen mit dem fibrotischen und entzündlichen Tumorstroma, zielen auf die Steigerung der Immunabwehr oder adressieren identifizierbare molekulare Targets.

Zum Thema Hautkrebs gab es auf der diesjährigen ASCO-Tagung wieder spannende Daten erstmals auch zum Merkelzellkarzinom (MCC), das sehr gut auf eine Immuntherapie anspricht. Beim Melanom wurden 5-Jahres-Überlebensdaten sowohl bei der Immuntherapie als auch bei der zielgerichteten Therapie gezeigt.

Ipilimumab, ein Anti-CTLA-4-Antikörper, verlängert das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom deutlich im Vergleich zur Ära vor den Immuncheckpoint-Inhibitoren. Nun konsolidieren sich positive Ergebnisse zur Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab, einem Antikörper, der eine weitere Immuncheckpoint-Komponente hemmt: das Protein PD-1 (programmed death-1).

Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) und einem Rezidiv nach Stammzelltransplantation und Brentuximab Vedotin erreichten mit Nivolumab in der Phase-II-Studie CheckMate 205 ein hohes und lang anhaltendes Ansprechen, berichtete Prof. Anas Younes vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York.

Nach Etablierung der Angiogenesehemmer seit dem Jahr 2006 wurde im Mai dieses Jahres mit der Zulassung des PD-1-Antikörpers Nivolumab beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) in Europa eine neue Ära der Immuntherapie in der Uro-Onkologie eingeläutet. Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) ebenfalls im Mai dieses Jahres für die Therapie des lokal-fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms nach vorangegangener Platin-basierter Therapie zugelassen. Ansatz ist die Beeinflussung von Immuncheckpoints mit konsekutiver Immunmodulation verbunden mit einer immunvermittelten antitumorösen Wirkung (Abb. 1). Im Vergleich zu der vor vielen Jahren durchgeführten unspezifischen Immuntherapie (z.B. mit Interferon, Interleukin) und der etablierten Targeted-Therapie zeigen die Immuncheckpoint-Inhibitoren bis dato eine gute Wirksamkeit verbunden mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil. Die Effektivität weiterer Immuncheckpoint-Inhibitoren wird aktuell in vielen klinischen Studien untersucht, ebenso die Kombination mit CTLA-4-Inhibitoren. Diese neuen Immuntherapeutika eröffnen zukünftig ungeahnte therapeutische Möglichkeiten – z.B. auch in Kombination mit den etablierten Therapieschemata wie Angiogenesehemmern und/oder Chemotherapeutika. Gleichzeitig bietet sich aktuell die Möglichkeit, das Potential dieser unterschiedlichen Immuncheckpoints als Biomarker zu evaluieren – ein weiterer möglicher Schritt in Richtung individualisierte und optimierte Therapie. Dieser Beitrag referiert über die klinisch relevanten Ergebnisse mit Immuncheckpoint-Inhibitoren vom ASCO-Kongress 2016 für das Urothelkarzinom und das RCC.

Auf dem Jahreskongress der European Association of Urology (EAU), der in München vom 11. bis 15. März 2016 stattfand, wurden aktuelle urologische Innovationen und evidenzbasiertes Wissen rund um die Urologie von namhaften Experten vorgestellt und diskutiert. Im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE sprach Herr Prof. Dr. Maximilian Burger, Regensburg, über seine persönlichen Eindrücke und Highlights des Kongresses.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winter-Workshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Diesmal war es jedoch eine außergewöhnliche Veranstaltung: Nicht nur der Urologische Winterworkshop beging sein Viertel-Jahrhundert-Jubiläum, sondern auch die DGFIT hatte etwas Besonderes zu feiern: Die Gesellschaft gibt es jetzt schon seit 15 Jahren. Daher war es eine besondere Freude, dass neben weiteren Referenten Frau Prof. Dr. Edith Huland, Gründerin und Ehrenmitglied der DGFIT aus Hamburg, einen Überblick über 15 Jahre Immuntherapie gab. Das Symposium fand unter Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Die Vorträge zu aktuellen Themen des Nierenzellkarzinoms werden im Folgenden kurz dargestellt.

Unter dem Motto from „Bench to Bedside“ referierten Prof. Dr. Ignacio Melero, Pamplona, und Prof. Dr. Wolfgang Herr, Regensburg, während der „3rd Immunotherapy of Cancer Conference“ (ITOC3) in München über den Einsatz der Immuntherapeutika bei diversen Entitäten und zeigten aktuelle Entwicklungen in der Hämatologie

Für Patienten mit metastasiertem Melanom erweisen sich die Monotherapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und dessen Kombination mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab als signifikant wirksamer als die alleinige Gabe von Ipilimumab, wie Experten auf einem Symposium anlässlich des Deutschen Krebskongresses ausführten.

Schonende Vorgehensweisen, kluge Kombinationen und hoffnungsvolle neue Therapieoptionen: die vielfältigen Aspekte der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren beleuchteten Prof. Andreas Dietz, Leipzig, und Prof. Rainer Fietkau, Erlangen, auf einer Pressekonferenz anlässlich des 32. Deutschen Krebskongresses in Berlin.

Das immunonkologische Medikament Nivolumab ist bei einigen Krebserkrankungen zugelassen und bei anderen Entitäten noch in der klinischen Prüfung. Beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie ist es seit 2015 nach vorangegangener Chemotherapie einsetzbar. In dieser Indikation sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), wie kürzlich veröffentlicht, einen klaren Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber Docetaxel (1).

Die Therapie des metastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten 5 Jahren radikal verändert. Durch den Einsatz von zielgerichteten Therapeutika wird ein rasches und häufig imposantes Therapieansprechen erreicht, welches meistens jedoch aufgrund der rapiden Entwicklung von Resistenzen nicht langanhaltend ist. Mit den Immuncheckpoint-Blockern (anti-CTLA-4/PD-1/PD-L1-Antikörper) stehen zudem moderne Immuntherapien zur Verfügung, die über das Melanom hinaus das Überleben von Tumorpatienten verlängern. Die permanente Suche nach besseren Therapien führt aktuell zur Anwendung von Kombinationstherapien, sowohl bei den zielgerichteten als auch bei den Immuntherapeutika. Aktuelle Studien zeigen, dass solche Kombinationstherapien den Monotherapien in Bezug auf die klinische Wirksamkeit überlegen sind. Trotz der Zulassung neuer Substanzen und Kombinationen und der dadurch verbesserten Prognose gelingt es weiterhin selten, Patienten mit metastasiertem Melanom in langfristige Remission zu bringen, so dass auch weiterhin präklinische, translationale und klinische Studien nötig sind, um dieses Ziel zu erreichen.

Die meisten Patienten mit einem Melanom erleiden im Laufe ihrer Erkrankung eine Metastasierung in das Zentralnervensystem (ZNS). Gelegentlich liegt die ZNS-Metastasierung bereits bei Diagnosestellung vor. Bis vor kurzem wurden diese Patienten jedoch von klinischen Studien ausgeschlossen, so dass evidenzbasierte Strategien rar sind. Die jüngste Entwicklung auf dem Gebiet der zielgerichteten Substanzen und der Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen auch für Patienten mit ZNS-Metastasen erste Fortschritte, deren Weiterentwicklung eine konsequente interdisziplinäre synergistische Zusammenarbeit erfordert. Wir fassen hier aktuelle Therapiekonzepte auf diesem Gebiet zusammen.

Vom 21.-23. Januar 2016 trafen sich mehr als 3.500 Teilnehmer beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) in San Francisco, USA, um sich über die Fortschritte in der Prävention und Therapie gastrointestinaler Tumore auszutauschen. Über sein persönliches Kongresshighlight und weitere interessante Therapieneuigkeiten sprach Prof. Dr. Jörg Trojan, Frankfurt, mit JOURNAL ONKOLOGIE.