Nivolumab | Beiträge ab Seite 18

Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 5% haben Patienten mit malignem Pleuramesotheliom (MPM) eine sehr schlechte Prognose und nur wenige Behandlungsoptionen. Als neue Therapiechance kristallisiert sich die Checkpoint-Blockade heraus.

Aktueller Behandlungsstandard beim unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) war bislang Sunitinib. Nivolumab konnte bereits in der Indikation der vorbehandelten Patienten mit mRCC in der Studie CheckMate-025 einen deutlichen Benefit gegenüber Everolimus zeigen, erklärte Prof. Dr. Edwin Herrmann, Münster. In CheckMate-214 wurde nun eine Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor gegen Sunitinib bei nicht vorbehandelten Patienten erfolgreich getestet.

Goldstandard der Therapie des Muskel-invasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (MIBC) ist weiterhin die radikale Zystektomie mit Harnableitung. In der systemischen Therapie des metastasierten Tumorstadiums bzw. in neoadjuvanter Absicht ist die Platin-basierte Chemotherapie Mittel der Wahl, wobei deren Anwendbarkeit in der Zweitlinientherapie nebenwirkungsbedingt oft eingeschränkt ist und andere Chemotherapeutika weit weniger Effizienz zeigen. Mit der Zulassung neuer immunonkologischer Medikamente, der Immuncheckpoint-Inhibitoren, eröffnen sich nun neue Möglichkeiten in der Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.

Ein „Goldenes Zeitalter der Onkologie“ kündige sich nun mit der Etablierung der Immunonkologie an, sagte Dr. Fouad Namouni, BMS, auf einem Media-Gespräch im Rahmen des ESMO in Madrid. So sei beispielsweise die CheckMate-214-Studie beim unbehandelten fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom soeben gestoppt worden, nachdem der Endpunkt Gesamtüberleben erreicht worden war – „mit einem hochsignifikanten p-Wert von 0,00003 und einer Hazard Ratio von 0,63“.

Nach der Eröffnung des Kongresses durch Prof. Dr. Martin Kriegmair startete die DGFIT – schon traditionell – ihr Satellitensymposium. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Am Schluss der Vortragsserie wurde der mit 1.000 Euro dotierte wissenschaftliche Clinical Science Award der DGFIT an die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Elfriede Nössner, Helmholtz Zentrum München, Immunoanalytics-Core Facility & Research Group Tissue Control of Immunocytes, für ihre Arbeit mit dem Titel „Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcoma patients“ verliehen. Die Vorträge des Meetings werden im Folgenden kurz dargestellt.

Mittlerweile gibt es viele Therapieoptionen beim malignen Melanom, als Standard-Kombination zur Induktion hat sich 3 mg/kg Ipilimumab + 1 mg/kg Nivolumab als Erstlinientherapie mit den längsten Überlebensraten gezeigt. Nun ist man auf der Suche nach einem neuen Standard, der neben einem weiteren Überlebensbenefit auch eine geringere Toxizität beinhaltet. Eine Entwickung hierfür ist die Dosis-Senkung von Ipilimumab auf 1 mg/kg, das in der Kombination mit Pembrolizumab weniger toxisch ist als die Standard-Kombination – bei gleicher Wirksamkeit (1), so Prof. Dr. Jeffrey Weber, New York, USA.

Ein Großteil der Melanom-Patienten im Stadium IV entwickelt Hirnmetastasen, die mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Von großer klinischer Relevanz sind daher die aktuellen Daten von Studien, welche die Kombination Ipilimumab (IPI) plus Nivolumab (NIVO) untersuchen. Dazu zählt die Phase-II-Studie CheckMate-204, in der Patienten unter IPI plus NIVO eine hohe und anhaltende intrakranielle Ansprechrate aufweisen.

Immer neue Substanzen mit neuen Wirkmechanismen bringen die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms weiter voran. Die erste in Europa zugelassene Kombination von 2 immunonkologischen Wirkstoffen beinhaltet den PD-1-Inhibitor Nivolumab und den CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab. Die Daten zum 2-Jahres-Update wurden kürzlich in München präsentiert.

Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in den 90er Jahren und dem daraus resultierenden Überlebensanstieg bei Patienten mit B-Zell-Lymphom gehört die Immuntherapie zum festen Bestandteil moderner Therapieprotokolle von systemischen wie auch ZNS-Lymphomen. Der große Erfolg dieser Antikörper-basierten Immunchemotherapie führte darauffolgend zur Entwicklung weiterer, das Immunsystem modulierender, im Wirkmechanismus unterschiedlicher Substanzen und zuletzt auch zur biologischen Therapie mit modifizierten T-Zellen. Ziel dieses Artikels ist die übersichtliche Zusammenfassung einer Auswahl der zurzeit verfügbaren Antikörper, Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen und ein Überblick der T-Zell-Therapie zur Behandlung von Lymphomen sowohl im klinischen Kontext als auch im Hinblick auf Wirkmechanismen und unerwünschte Nebenwirkungen. Des weiteren werden im Anschluss aktuelle Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen erörtert.

Rauchen und Alkoholabusus sind für Kopf-Hals-Tumoren mit Plattenepithel-Histologie (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) sowie für Urothelkarzinome die größten Risikofaktoren. Bei beiden Entitäten gab es bisher wenig effektive Substanzen. „Durch die im April 2017 erfolgte, seit 10 Jahren erste Zulassung einer Monotherapie bei SCCHN kommt mit Nivolumab jetzt Bewegung in die Therapie“, so Prof. Dr. Peter Brossart, Bonn. Dem schloss sich Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Jena, an: „Beim Muskel-invasiven Blasenkarzinom z.B. ist Cisplatin der Standard, doch viele Patienten kommen dafür nicht in Frage. Nun hat man mit Nivolumab beim Urothelkarzinom den ersten immunonkologischen Wirkstoff zur Verfügung.“

Seit der Einführung der PD-1-blockierenden Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab hat sich die Therapie des NSCLC grundlegend verändert. Zukünftig werden weitere Immuntherapeutika zur Behandlung von Lungenkrebs zur Verfügung stehen. Zum Rüstzeug des internistischen Onkologen gehört aber idealerweise nicht nur eine Auswahlmöglichkeit an wirksamen Arzneimitteln, sondern auch Information über den praktischen Umgang mit den Substanzen. Der Enthusiasmus, möglichst allen Patienten spätestens ab der Secondline eine Immuntherapie anbieten zu wollen, ist aufgrund teilweise ernüchternder praktischer Erfahrung vielerorts einer gewissen Skepsis gewichen. Anhand von Daten zur unterschiedlichen Effizienz bei verschiedenen Patientengruppen, zur Immun-vermittelten Toxizität und zur Phänomenologie der Hyperprogression werden Vorschläge zur differenziellen Indikationsstellung einer Therapie mit den momentan zugelassenen Anti-PD-1-Antikörpern gemacht.

Weichgewebesarkome sind mit 1% aller malignen Erkrankungen seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes, deren Therapie bisher auf wenige zugelassene, wirksame Medikamente wie Doxorubicin oder Ifosfamid beschränkt blieb. Zahlreiche klinische Studien und neue Substanzentwicklungen wie Trabectedin, Olaratumab oder Eribulin haben jedoch das therapeutische Spektrum in der Behandlung von Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen in jüngster Vergangenheit bereichert und sollen in der folgenden Übersicht dargestellt werden.

Das 5. „Gipfelstürmer“-Meeting zum Mammakarzinom stand wieder ganz im Zeichen des Wissenstransfers. Die Keynote-Lectures beschäftigten sich mit neuen Entwicklungen beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom, dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und mit dem zukünftigen Stellenwert der Immuntherapie beim Mammakarzinom. Die Optimierung endokriner Therapien erzielte in den letzten Jahren große Fortschritte in der Behandlung des HR+ Brustkrebs und mit der Entwicklung der CDK(Cyclin dependent Kinase)-Inhibitoren kann das Ansprechen auf eine endokrine Therapie verlängert werden, wie Prof. Dr. Richard S. Finn, Santa Monica, USA, berichtete. Prof. Dr. Frederick Marmé, Heidelberg, führte in eine neue Sichtweise auf das TNBC ein. Die Einteilung in verschiedene molekulare Subtypen dieses sehr heterogenen Tumors eröffnet immer spezifischere Therapieansätze. Die Immuntherapie des Mammakarzinoms wird in den klinischen Alltag einkehren, davon ist Prof. Dr. Stefan Glück, Miami, USA, überzeugt. Entscheidend für die Effektivität scheint die Kombination mit einer Chemotherapie zu sein, die pleiotrope stimulatorische Effekte auf das Immunsystem hat. Ein häufig eingesetzter Kombinationspartner, der sich in Studien bewährt hat, ist das nab-Paclitaxel. Neben der Akutmedizin gewinnt die gute Beratung der Patientinnen einen immer höheren Stellenwert. Gerade bei den jüngeren Patientinnen gilt die größte Sorge häufig den Kindern und nicht der Brustkrebs-Erkrankung. Über Unterstützung bei diesen sehr emotionalen Gesprächen informierte Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, in einem Interview.

Die Blockade der Wachstumsfaktor-Rezeptoren MET, AXL und VEGF mit dem Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib (Cabometyx^®) hat sich bereits in der Phase-III-Studie METEOR als überlegene Strategie beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) erwiesen. Nun liegen weitere positive Befunde aus Subgruppen-Analysen vor, die den Nutzen der Substanz erhärten.

In dieser Ausgabe: JAVELIN-100 zum lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom und Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges, KEYNOTE-177 zum metastasiertem unbehandelten Kolonkarzinom mit MSI (dMMR) (MK-3475-177) und FORCE zum metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC).

Die Zulassung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat die Prognose der chronischen myeloischen Leukämie (CML) deutlich verbessert. Das Überleben der Patienten ist heute mit dem der Gesamtbevölkerung vergleichbar. Viele Patienten erreichen unter Therapie sehr gute und tiefe molekulare Remissionen. Aktuell wird eine lebenslange Behandlung empfohlen. In verschiedenen Studien zeigte sich, dass ca. die Hälfte der Patienten mit tiefem molekularen Ansprechen auch nach Absetzen der TKI-Therapie in stabiler molekularer Remission verbleibt. Die Kriterien für ein erfolgreiches und sicheres Absetzen sind bislang noch nicht eindeutig definiert. Ziel zukünftiger Untersuchungen wird daher sein, diese Marker zu evaluieren; ein weiteres Ziel ist es, durch entsprechende Therapie-Optimierung die Zahl der für ein TKI-Absetzen geeigneten Patienten zu erhöhen. Bislang ist die Beendigung der Therapie immer noch experimentell und sollte innerhalb klinischer Studien oder Register erfolgen.

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 wurden erstmals Daten der Phase-I/IIStudie CheckMate -358 vorgestellt. In dieser Studie wird Nivolumab (Opdivo^®) zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervix-, Vaginal- oder Vulvakarzinom untersucht, die mit einer Infektion durch humane Papillomviren (HPV) assoziiert sind. In diese Kohorte wurden 24 Patientinnen eingeschlossen, davon 19 mit einem Zervixkarzinom. In der Studie CheckMate -358 ergab die vorläufige Bewertung der Wirksamkeit bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervix-, Vaginal- oder Vulvakarzinom (n = 24) eine objektive Ansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) von 20,8% (95%-KI: 7,1-42,2). Die Krankheitskontrollrate, definiert als der Prozentsatz der Patientinnen, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung (Stable Disease) zeigten, betrug 70,8%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 5,5 Monaten (95%-KI: 3,5- n.e.), das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde noch nicht erreicht. Ein Ansprechen konnte nur bei Patientinnen mit einem Zervixkarzinom beobachtet werden: Von den 19 Zervixkarzinom-Patientinnen zeigten 5 Patientinnen ein vollständiges oder partielles Ansprechen. Die ORR in dieser Gruppe lag bei 26,3% (95%-KI: 9,1-51,2).

Ziele des jährlichen Treffens der Deutschen CML-Allianz mit den CML-Studiengruppen in Weimar sind der Austausch von Informationen über Ergebnisse laufender Studien und über offene Studien sowie die gegenseitige Abstimmung von CML-Zentren und niedergelassenen Hämatologen/Onkologen. So sollen CML-Patienten in Deutschland überall die gleichen Chancen erhalten, betonte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. Das Besondere an dem Jahrestreffen, das traditionell in Weimar stattfindet, ist die Teilnahme von Patientenvertretern, die über die Selbsthilfegruppen Studieninformationen direkt an die Patienten bringen.

Lungenkrebs-Patienten, die mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, könnten nach einer Grippeschutzimpfung einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt sein, so das Ergebnis einer Studie, die als Poster auf dem ELCC* in Genf vorgestellt wird.