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Medizin

15. Juli 2014 HER2-positives Mammakarzinom: Biomarker Neuromedin U zeigt früh Medikamenten-Resistenz

Medikamenten-Resistenz tritt bei einer bedeutenden Anzahl HER2-positiver Mammakarzinom-Fälle auf. Neuromedin U (NmU) wurde als extrazellulärer Biomarker in Zellen identifiziert, die gegen HER-Target-Therapien resistent waren. Eine NmU-Überexpression trat in Zellen auf, die eine ursprünglich vorhandene oder erworbene Resistenz gegen Lapatinib, Trastuzumab, Neratinib oder Afatinib aufwiesen, und zwar allesamt bereits nach kurzer Exposition. Dies legt den Schluss nahe, dass NmU ein früher Biomarker für Medikamenten-Resistenz sein könnte.

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Eine Analyse von 3.489 Brustkrebsfällen zeigte, dass NmU mit einem schlechteren Outcome assoziiert ist, besonders bei HER2-überexprimierenden Tumoren, die keine etablierten Prognose-Indikatoren aufweisen.

Ektopische NmU-Überexpression in Medikamementen-sensitiven Zellen führte gegenüber allen HER-Target-Wirkstoffen zur Resistenz, wohingegen eine RNAi-vermittelte Abschwächung resistente Zellen wieder sensitivierte.

Mechanistische Untersuchungen legen nahe, dass NmU durch das Hitzeschockprotein 27 als Partnerprotein das HER2-Protein-Level stabilisiert. HER2-überexprimierende Zellen scheinen auch über funktionelle NmU-Rezeptoren zu verfügen. Außerdem löst exogenes NmU neben der Medikamenten-Resistenz offenbar auch eine Erhöhung der HER2- und EGFR-Expression aus.

NmU scheint beteiligt zu sein an der Zellmotilität, Invasion und Anoikis-Resistenz. In-vivo-Studien zeigten, dass die Abschwächung von NmU das Tumorwachstum und Metastasierung vermindert. Die Ergebnisse lassen NmU als Biomarker für das Therapieansprechen bei HER2-überexprimierenden Tumoren geeignet erscheinen ebenso wie als therapeutisches Target, womit man die fortschreitende Metastasierung begrenzen und die Effektivität von HER-Target-Therapien steigern könnte.
(übers. v. Red.)

Literaturhinweis:
Neuromedin U: A Candidate Biomarker and Therapeutic Target to Predict and Overcome Resistance to HER-Tyrosine Kinase Inhibitors
Sweta Rani, Claire Corcoran, Liam Shiels et al.
Cancer Res July 15, 2014 74; 3821
http://cancerres.aacrjournals.org/content/74/14/3821


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