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Die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-cel; KTE-X19) ist zugelassen zur Behandlung des Mantelzelllymphoms nach mindestens zwei systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitors (1). Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-cel in einer weiteren Indikation, nämlich bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) – einer Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose für die Betroffenen einhergeht. Nachdem die expandierten 2-Jahres-Daten der Studie wenige Tage zuvor bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt worden waren und anhaltende Remissionen auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2), präsentierte Dr. Bijal D. Shah, Tampa, FL, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 interessante Subgruppenanalysen der Studie (3).

Der CD3/CD20 bispezifische und s.c. applizierbare Antikörper Epcoritamab zeigte in einer Phase-II-Studie eine klinisch bedeutende und überzeugende Wirksamkeit in einer therapeutisch herausfordernden, hoch refraktären LBCL-Patient:innenpopulation bei gleichzeitig gut kontrollierbarem Sicherheitsprofil (1).

Acalabrutinib (Acala) ist ein potenter, hochselektiver Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der nächsten Generation, der als Monotherapie oder in Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab für erwachsene Patient:innen mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist – als Monotherapie auch nach mindestens einer Vorbehandlung (1). In einer Phase-I/II-Studie wurden nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Acala bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Marginalzonenlymphom (r/r MZL) evaluiert. Frühe Daten dieser Phase-II-Kohorte legen nahe, dass der BTKi auch beim r/r MZL wirksam und gut verträglich ist (2).

Eine Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Mosunetuzumab führt bei Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem Follikulären Lymphom (r/r FL) nach mind. 2 Vortherapien zu tiefen und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil (1) – ein enormer Benefit für betroffenen Patient:innen, der jüngst zur Zulassung in dieser Indikation führte (2). Da sich in Vorstudien auch eine vielversprechende Aktivität bei günstigem Sicherheitsprofil in Kombination mit Lenalidomid gezeigt hatte, untersucht die Phase-III-Studie CELESTIMO nun diese Kombination bei vorbehandelten Patient:innen mit r/r FL im Vergleich zu Rituximab + Lenalidomid. Das Studiendesign wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt (3).

Der bispezifische Antikörper Glofitamab erregte bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 mit wichtigen Daten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) Aufsehen. Der Antikörper, der 2 Bindungsstellen für CD20 und eine für CD3 aufweist, hatte sich bereits in Voruntersuchungen in ansteigender Dosierung nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim EHA 2022 wurden überzeugende Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von max. 12 Zyklen erhielten (1).

Auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) im Juni in Wien wurden neue Daten für Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) bei nicht-transplantationsgeeigneten Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) vorgestellt (1). Eine Subgruppenanalyse der offenen randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie MAIA untersuchte die sekundären Endpunkte Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens und Patient Reported Outcomes (PROs) (1). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab zu Rd ein schnelleres tiefes und länger anhaltendes Ansprechen ermöglichen kann als Rd alleine (1). Dies konnte auch bei Patient:innen mit eingeschränkter Nierenfunktion oder hohem zytogenetischen Risiko beobachtet werden (1,a).

Fitte Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM), die mit der Dreifachkombination VRD* (Bortezomib, Lenalidomid (Len), Dexamethason) in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) gefolgt von einer Len-Erhaltung bis zum Progress behandelt werden, dürfen eine deutlich verlängerte progressionsfreie Zeit erwarten, als wenn auf eine autoSCT verzichtet wird. Das zeigen die Daten der Phase-III-Studie DETERMINATION, die als Late Breaking Abstract im Rahmen der Plenary Session der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt werden (1). Die Ergebnisse untermauern die Bedeutung der Hochdosis-Chemotherapie (HDT) mit autoSCT in Kombination mit einer modernen Triplett-Induktionstherapie als Goldstandard für transplantable Erkrankte, machen aber auch klar, dass mit dieser Strategie keine Überlebensverlängerung erreichbar ist. Die Daten der DETERMINATION-Studie reihen sich ein in die Ergebnisse anderer klinischer Studien zur Erstlinientherapie bei fitten Erkrankten, richten aber auch den Blick auf zukünftige, möglicherweise wirksamere Behandlungsansätze bei der Induktion und im Falle eines Rezidivs.

In der Phase-III-Studie SHINE konnte durch die Hinzunahme von Ibrutinib zur Chemoimmuntherapie mit Bendamustin-Rituximab (BR) das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei älteren Patient:innen mit Mantelzell-Lymphom (MCL) signifikant um rund 50% verbessert werden, berichtete Michael Wang vom Anderson Cancer Center in Houston im Rahmen der diesjährigen ASCO-Jahrestagung (1).

In einer Primäranalyse der laufenden Phase-II-Studie TAPER*, die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 präsentiert wurde, erreichte der Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA) Eltrombopag bei einem relevanten Anteil von Patient:innen mit Immunthrombozytopenie (ITP) ein anhaltendes Ansprechen nach Absetzen (1, 2).

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die aufgrund eines höheren Lebensalters und/oder Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind, profitieren von einer Kombination aus dem selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax und hypomethylierenden Substanzen (HMA) (1). Eine aktuelle Phase-3b-Studie aus den USA, deren Daten bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt wurden, konnte nun zeigen, dass eine solche Behandlung auch im ambulanten Setting sicher eingeleitet werden kann. Voraussetzung ist, dass eine Prophylaxe des Tumorlysesyndroms und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden (2).

CC-99282 ist ein neuartiger, oral einzunehmender kleinmolekularer Modulator der E3-Ubiquitin-Ligase Cereblon, der als CELMoD(cereblon E3 ligase modulator)-Substanz bezeichnet wird. Er hemmt Transkriptionsfaktoren, die maßgeblich an der Entstehung von B-Zell-Malignomen beteiligt sind. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden erstmals Daten einer Phase-I-Studie bei Patient:innen mit rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen (r/r NHL) präsentiert, die ein handhabbares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Aktivität des CELMoD-Wirkstoffs als Monotherapie zeigen (1).

Die FLT3-Mutation mit interner Tandemduplikation (FLT3-ITD+) ist eine der häufigsten Mutationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und mit einer ungünstigen Prognose und kurzen Überlebenszeiten assoziiert (1, 2). Nachdem der FLT3-Inhibitor Midostaurin in der RATIFY-Studie bei der FLT3-ITD+ AML verbesserte Überlebensdaten, allerdings bei hohen Rückfallquoten (3), zeigen konnte und für diese Indikation auch zugelassen ist (4), wurde bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 die primäre Auswertung der Phase-III-Studie QuANTUM-First mit dem potenten und selektiven Zweitgenerations-FLT3-Inhibitor Quizartinib präsentiert. Wie Dr. Harry P. Erba, Durham, NC, USA, im Rahmen des Presidential Symposiums beim EHA2022 konstatierte, besitzen die neuen Daten das Potenzial, den derzeitigen Behandlungsstandard zu ändern (5).

Die Verwendung von unkonjugierten, an Toxine gebundenen oder bispezifischen Antikörpern sowie von Tyrosinkinase- und Checkpoint-Inhibitoren und insbesondere der Einsatz von chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen eröffnet Kindern und Jugendlichen mit refraktären und rezidivierten hochmalignen Lymphomen die Chance auf Remissionen und mögliche Heilung. Darüber hinaus dient der Einsatz dieser zielgerichteten ­Therapien bei hoch­malignen Lymphom-Ersterkrankungen nicht nur einer Verbesserung der Heilungsraten, sondern auch der Reduktion von schweren Akut- und Spättoxizitäten.

Die Bestimmung der minimalen (oder messbaren) Resterkrankung (MRD) ist ein etabliertes diagnostisches Werkzeug für die Therapiesteuerung der chronischen myeloischen Leukämie (CML), der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sowie bestimmter Subgruppen der akuten myeloischen Leukämie (AML) (1). MRD-Positivität ist definiert als der Nachweis von residuellen malignen Zellen, die mit konventionellen morphologischen Methoden nicht detektiert werden können (2). In den vergangenen Jahren gab es erhebliche Fortschritte in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Multiplen Myeloms (MM). Mit modernen Kombinationstherapien sind deutlich höhere Ansprechraten mit längerem progressionsfreien und Gesamtüberleben (PFS, OS) erreichbar, auch bei Hochrisiko-Konstellationen. Infolge der verbesserten Effektivität der Therapie wurden neue Ansprechkriterien nötig und Methoden etabliert, mit denen eine sensitivere Beurteilung der Remissionstiefe möglich ist. Es konnte gezeigt werden, dass das Erreichen einer MRD-negativen Remission sowohl bei der CLL als auch bei der Myelom-Therapie prognostisch günstig ist.