Immunonkologie | Beiträge ab Seite 3

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat eine positive Stellungnahme zur Zulassung von Retifanlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit metastasiertem oder inoperablem lokal rezidivierendem Plattenepithel-Analkarzinom (SCAC, Squamous Cell Anal Carcinoma) abgegeben.

Die neuartige gegen GPRC5D gerichtete CAR-T-Zelltherapie RD118 erzielte in einer Phase-I-Studie bei stark vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (r/r MM) eine Gesamtansprechrate von 94,4%. Die Therapie zeigte auch bei Patient:innen, die zuvor eine gegen BCMA gerichtete CAR-T-Behandlung erhalten hatten, eine hohe Wirksamkeit bei überschaubarem Sicherheitsprofil.

Das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) gilt als besonders aggressive Tumorentität mit ungünstiger Prognose. Trotz therapeutischer Fortschritte besteht weiterhin ein erheblicher Bedarf an wirksamen Erstlinientherapien für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem oder metastasiertem TNBC. Eine aktuelle Phase-III-Studie liefert nun vielversprechende Daten zur Kombination des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Sacituzumab govitecan mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab. Bei PD-L1-positiven Patientinnen verlängerte diese Kombination das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um median 3,4 Monate im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie plus Pembrolizumab.

Das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) ist die zweithäufigste Form nicht-melanozytärer Hauttumoren mit zunehmender Inzidenz vor allem bei älteren Patient:innen. Während lokalisierte Tumorformen durch chirurgische Exzision, Kryotherapie oder Radiotherapie erfolgreich behandelt werden können, entwickeln etwa 5% aller cSCC nicht-resezierbare, lokal fortgeschrittene (lacSCC) oder metastasierte Formen (mcSCC), die eine systemische Therapie erfordern. Historisch wurden fortgeschrittene cSCC mit platinbasierten Chemotherapien behandelt, die bei partiellen Ansprechraten von etwa 40% jedoch schlecht toleriert wurden, insbesondere bei älteren und fragilen Patient:innen. Das cSCC ist durch eine hohe Tumurmutationslast und Hochregulation von PD-1/PD-L1 charakterisiert, was die Rationale für eine Immuntherapie liefert. Cemiplimab, ein humaner monoklonaler IgG4-Anti-PD-1-Antikörper, hat die Behandlung verändert. Eine retrospektive Studie untersuchte nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab bei älteren Patient:innen mit fortgeschrittenem cSCC unter Real-World-Bedingungen.

Eine retrospektive Analyse zeigt, dass Schilddrüsenfunktionsstörungen unter der Erstlinientherapie mit Atezolizumab plus Bevacizumab beim hepatozellulären Karzinom (HCC) prognostisch relevante Auswirkungen haben. Während immunbedingte Schilddrüsennebenwirkungen mit günstigeren Behandlungsergebnissen assoziiert sind, erweist sich das Non-Thyroidal-Illness-Syndrom (NTIS) als ungünstiger Prognosefaktor.

Eine randomisierte Phase-II-Studie zeigt, dass die Kombination aus Atezolizumab und Tiragolumab nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie (nCRT) bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (LARC) zu einer signifikant verbesserten pathologischen Komplettremission (pCR) im Vergleich zu historischen Kontrollen führt. Die Studie wurde im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht [1].

Das Merkelzellkarzinom ist ein seltener und aggressiver Hauttumor mit einem hohen Rezidivrisiko von etwa 40%. Während Checkpoint-Inhibitoren als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen Stadien etabliert sind, könnte die neoadjuvante Immuntherapie zunehmend an Bedeutung gewinnen. Eine aktuelle Phase-II-Studie untersuchte erstmals die Kombination aus dem Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib und dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab als neoadjuvante Therapie bei resektablem Merkelzellkarzinom. Lenvatinib hemmt unter anderem Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und trägt damit zur Modulation der immunsuppressiven Tumormikroumgebung bei. Die Kombination beider Substanzen hat sich bereits beim fortgeschrittenen Endometrium- und Nierenzellkarzinom bewährt.

Forschende des Universitätsklinikums Tübingen und des Exzellenzclusters iFIT haben eine Methode etabliert, um die CAR-T-Zelltherapie gezielt zu verbessern. Durch die Anwendung von CRISPR-Base-Editing was eine besonders präzise und sichere Gentherapie ermöglicht, lassen sich Immunzellen so verändern, dass sie Tumorzellen wirksamer bekämpfen – auch bei bisher schwer zu therapierenden soliden Tumoren. Die Ergebnisse der im Fachjournal Nature Cancer veröffentlichten präklinischen Studie könnten neue Wege für personalisierte Krebstherapien eröffnen [1].

Unter den modernen Krebstherapien gehören die Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) zu den erfolgreichsten Behandlungsmethoden. Diese Antikörper aktivieren das Immunsystem und versetzen die T-Abwehrzellen wieder in die Lage, Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören. Auch beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC), der häufigsten Form von Nierenkrebs, ist die Immuncheckpoint-Hemmung ein wichtiger Bestandteil der Behandlung. Sie wird eingesetzt, wenn sich bereits Metastasen gebildet haben und eine Operation allein die Krebserkrankung nicht in den Griff bekommen kann. Allerdings ist die Behandlung nicht nur teuer, sondern sie hat auch Nebenwirkungen. Zudem sprechen nicht alle Patient:innen auf die Immuntherapie an. Derzeit gibt es jedoch keine Möglichkeit vorherzusagen, welchen Patient:innen mit ccRCC eine ICI tatsächlich nützen wird.

Mit Toripalimab steht in Deutschland eine neue Immuntherapieoption für Patient:innen mit Nasopharynxkarzinom (NPC) und Ösophagus-Plattenepithelkarzinom (OSCC) zur Verfügung. Diese Markteinführung erweitert die Behandlungsmöglichkeiten bei zwei Tumorarten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf.

Eine besonders aggressive Form von Eierstockkrebs spricht schlecht auf herkömmliche Therapien an und kann sich effektiv vor dem Immunsystem verstecken. Forschenden der Universitätsmedizin Halle ist es nun gelungen, die Mechanismen dieser „Immunflucht" aufzudecken und sie in Zellkulturen sowie im Tiermodell gezielt zu blockieren. In den Versuchen wurden die Krebszellen dadurch wieder für das Immunsystem sichtbar. Die im Nature-Fachjournal Signal Transduction and Targeted Therapy vorgestellte Arbeit eröffnet neue Strategien für die Behandlung von Eierstockkrebs. Aktuell entwickelt und patentiert das Team zudem neue Wirkstoffkandidaten, die noch effektiver und stabiler sein sollen.

Erkrankte mit Multiplem Myelom profitierten von Ciltacabtagen autoleucel (Cilta-Cel) am meisten, wenn sie das Zellprodukt in früheren Linien erhielten. Zu diesem Schluss kam ein Forschungsteam nach einer Auswertung von Daten aus der Phase-III-Studie CARTITUDE-4 (CART4) und der Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1 (CART1). Sie setzten Biomarker aus peripherem Blut und Knochenmark mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und der Anzahl der Vorbehandlungslinien in Korrelation. Dabei zeigte sich: Ein längeres PFS war mit einer höheren „Fitness“ peripherer Immunzellen in früheren Linien assoziiert [1]. Ab drei Vortherapien schien die Abnahme dieser Fitness ein Plateau zu erreichen. 

In der italienischen prospektiven Beobachtungsstudie CART-SIE war eine Reaktivierung des Cytomegalovirus (CMV) bei Patient:innen mit B-Zell-Lymphom, die eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie erhielten, mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreien Überleben (PFS) verbunden. Etwa 11% der Betroffenen zeigten eine CMV-Reaktivierung nach CAR-T-Zelltherapie.

KLN-1010 ist eine In-vivo-CAR‑T-Zell-Therapie. Das heißt, statt T‑Zellen aus dem Blut zu entnehmen, sie im Labor gentechnisch umzuprogrammieren und dann zurück zu infundieren wie bei der klassischen Ex‑vivo-CAR‑T-Zell-Therapie erzeugt KLN-1010 die CAR‑T-Zellen direkt im Körper. Zielstruktur ist der Oberflächenmarker BCMA. Während des diesjährigen ASH-Kongresses wurden die vorläufigen Ergebnisse aus der Studie inMMyCAR am Menschen vorgestellt [1].

In einer ersten Studie erreichten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) Multiplen Myelom (MM) ein tiefes und anhaltendes Ansprechen nach einer gegen GPRC5D gerichteten Therapie mit chimären Antigenzezeptor (CAR)-T-Zellen. Erste explorative Ergebnisse zeigen, dass sich lösliches B-Zell-Reifungsantigen (sBCMA) im Serum und der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) als prognostische Biomarker für das Ansprechen nach T-Zelltherapie eignen könnten [1].

Eine auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2025 präsentierte Biomarker-Analyse der NSABP-B59/GBG-96-GeparDouze-Studie zeigt eine erhebliche Heterogenität zwischen triple-negativen Mammakarzinom (TNBC)-Subtypen. Der immunmodulatorische Subtyp erreichte die höchste pathologische Komplettremissionsrate von 74,6%, während sich spezifische Immungenexpressionen als prädiktiv für das Ansprechen auf Atezolizumab erwiesen.

Erkrankte mit (diffus) großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL bzw. LBCL), die nach einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie ein Frührezidiv entwickeln oder refraktär sind (RR), könnten von einer potenziell kurativen CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen ciloleucel (Axi-cel) profitieren [1-3]. In der Phase-III-Studie ZUMA-7 hatte die gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei transplantationsgeeigneten Erkrankten mit RR DLBCL ihre Überlegenheit gegenüber dem bisherigen Standard einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASZT) gezeigt [2], während die Phase-II-Studie ALYCANTE den klinischen Nutzen auch für nicht transplantationsgeeignete Erkrankte mit RR LBCL bestätigte [3]. Eine kombinierte Analyse der Daten beider Studien, vorgestellt bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025, zeigte nun, dass die Therapieergebnisse von Axi-cel unabhängig von Transplantationseignung der Erkrankten vergleichbar gut sind [4].

Die neoadjuvante Chemotherapie (NACT) ist mit einem hohen Risiko für Ovarialversagen bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom assoziiert. Eine prospektive Substudie der NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze-Studie mit 133 Patientinnen zeigt erstmals, dass die Zugabe von Immuncheckpoint-Inhibitoren (CPI) zur NACT die Rate der Chemotherapie-induzierten Ovarialinsuffizienz (CIOF) bei jungen Frauen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) tendenziell erhöht. Die Ergebnisse wurden beim 48. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) präsentiert.

Der therapeutische Ansatz bei rezidiviertem oder refraktärem (RR) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) in den Vereinigten Staaten hat sich mit dem Aufkommen von chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapien (CAR-T) und bispezifischen Antikörpern (BsAbs) verändert. Infolgedessen empfiehlt das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nun die Monotherapie mit BsAbs für die Drittlinien- und Spätbehandlung von RR DLBCL und CAR-T für Patient:innen, die innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinienbehandlung einen Rückfall erleiden, wobei eine hochdosierte Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) für spätere Rückfälle (>12 Monate) vorbehalten ist. Während des ASH-Kongresses 2025 wurde eine Analyse vorgestellt, in der untersucht worden war, inwieweit Patient:innen mit RR DLBCL in den USA nach den NCCN-Empfehlungen behandelt werden oder nicht, und welche Auswirkungen das für sie hat [1].

Das neuartige, gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zellprodukt Anitocabtagen autoleucel (Anito-cel) wird aktuell bei Erkrankten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) klinisch geprüft. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2025 wurden aktualisierte Daten aus der laufenden Phase-II-Zulassungsstudie iMMagine-1 vorgestellt, die die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil des CAR-T-Zell-Produkts nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund 16 Monaten demonstrieren [1].