Hämatologie | Beiträge ab Seite 88

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Bei jungen Patienten treten nach einer Krebserkrankung im Kindes-, Jugend- oder jungen Erwachsenenalter (CAYAs) häufig krankheits- oder therapiebedingt körperliche, psychische oder soziale Probleme als Spät- und Langzeitfolgen auf. Um neben der medizinischen Nachsorge auf die besonderen Probleme dieser Patientengruppe einzugehen, wurde das CARE for CAYA-Programm (Comprehensive Assessments and Related interventions to Enhance long-term outcome in Children, Adolescents and Young Adults) entwickelt. Das Programm wird deutschlandweit in 14 regionalen CAYA-Zentren umgesetzt und über 3 Jahre durch den Innovationsfond des Gemeinsamen Bundesausschuss gefördert.

Was ist ein „junger Erwachsener“? Über die Definition dieser Altersgruppe lässt sich trefflich streiten. Geht man von international gängigen Definitionen für die Adoleszenten und jungen Erwachsenen aus, so beginnt die untere Altersgrenze meist bei 15 Jahren. Das Kinderkrebsregister in Mainz schwankt in seinem Jahrbuch zwischen einer unteren Altersgrenze von 15 bis 18 Jahren (1). Für die obere Altersgrenze der „jungen Erwachsenen“ werden in der Literatur sehr unterschiedliche Grenzen aufgeführt. Rein pragmatisch haben wir von der Deutschen Stiftung für junge Erwachsene mit Krebs uns für einen Altersbereich zwischen 18 und 39 Jahren entschieden. An einigen Stellen ist zur Verwertung vorliegender statistischer Daten allerdings ein Altersbereich von 15 bis 39 Jahren erforderlich. Auf diese Weise wird eine Gruppe von jungen Krebspatienten zusammengefasst, denen einige wichtige medizinische Probleme, psychische und soziale Besonderheiten gemein sind. Wie wir unten sehen werden, gilt es allerdings auch die bestehenden Inhomogenitäten in dieser Altersgruppe zu berücksichtigen.

Mit dem Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin gelingt bei 2 Erkrankungen ein therapeutischer Durchbruch: bei FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und bei der seltenen fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM).

Beim 39. Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH in München stellte Prof. Dr. Carola Berking, München, Studiendaten zur adjuvanten Melanom-Therapie vor. Seit 2011 wurden 8 verschiedene Substanzen für die Behandlung des inoperablen metastasierten Melanoms neu zugelassen, darunter mutationsbasierte zielgerichtete Therapeutika wie BRAF- und MEK-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Da diese neuen Medikamente in der metastasierten Situation gut wirken und das Überleben verlängern, stelle sich die Frage, ob diese Therapeutika nicht auch schon adjuvant bei operierten Hochrisiko-Melanom-Patienten helfen, so die Dermatologin, denn in der Adjuvanz gab es bisher nur Interferon-α als einzige Option.

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, der zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde.

Die größte Herausforderung bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) bleibt der rezidivierte Patient. „40% erreichen nach den Ergebnissen einer Metaanalyse mit 1.700 ALL-Patienten zwar in der Erstlinie unter einer Salvagetherapie eine komplette Remission (CR), doch dies schlägt sich leider nicht im Outcome nieder“ (1), sagte Dr. Nikola Gökbuget, Frankfurt, Studienleiterin der GMALL*. Das seit Juni 2017 zugelassene Antikörper-Konjugat Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa^®) ermögliche deutlich bessere Remissionsraten und weniger minimale Resterkrankung (MRD). Diese neue Therapie sei daher ein wichtiger Meilenstein für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL, so Gökbuget. Gegenüber bisherigen Therapieoptionen mit einem 2-Jahres-Überleben unter 10% lässt sich mit Besponsa^® eine Verdopplung auf beinahe 23% erreichen.

Nilotinib ist der einzige TKI bei der CML, dessen Fachinformation einen Weg in die therapiefreie Remission (TFR) beinhaltet. Das Konzept der therapiefreien Remission kann nach der Zulassungserweiterung für Nilotinib (Tasigna^®) im Mai 2017 grundsätzlich für folgende Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in Erwägung gezogen werden, so Dr. Jens Haenig, Novartis: Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+)-CML in der Erst- und Zweitlinie, die mindestens 3 Jahre mit Nilotinib behandelt wurden und darunter mindestens 1 Jahr eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR^4,5) haben.

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (r/rMM) können heute auf eine rein orale, Proteasom-Inhibitor-basierte Therapie eingestellt werden. Ixazomib hat sich, kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason, in dieser Indikation als effektiv und sicher erwiesen.

Nach wie vor ist das multiple Myelom (MM) nicht heilbar. Doch bei einem relevanten Anteil der Patienten kann mittlerweile eine stabile Negativität bei der minimalen Resterkrankung (MRD) erreicht werden, wie Experten anlässlich des DGHO-Kongresses diskutierten.

Forscher der Deutschen Sporthochschule Köln untersuchen, wie Krebsbetroffene durch gezieltes Bewegungstraining aktiv auf ihr Wohlbefinden einwirken und der Chemotherapie-induzierten peripheren Polyneuropathie (CIPN) vorbeugen können. Die CIPN ist eine der medizinisch bedeutsamsten therapiebegleitenden Nebenwirkungen. Sie führt zu Taubheitsgefühl, Gleichgewichtsstörungen und Schmerzen. Etwa die Hälfte aller Leukämie-, Lymphom-, Brust- und Darmkrebs-Patienten ist davon betroffen. Die Studie wird von der Deutschen Krebshilfe mit 369.000 Euro für 3 Jahre gefördert.

Bei der DGHO Jahrestagung 2017 wurden Therapieansätze vorgestellt, mit denen heute versucht wird diesem unerfüllten medizinischen Bedarf zu begegnen. Dazu gehört unter anderem das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (Adcetris^®). Nach Einschätzung von Prof. Dr. Peter Borchmann, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln, „verfügen wir mit dieser Substanz über eine Therapieoption, bei der wir heute auch in späten Linien über Heilung reden können.“

4 Neuzulassungen ermöglichen ab dem 1. Rezidiv eine Optimierung und Ergänzung der Therapie mit Lenalidomid und Dexamethason. Prof. Dr. Katja Weisel, Tübingen, gab einen Überblick über die neuen Kombinationsmöglichkeiten, deren Grundlagen und die wichtigsten Entscheidungskriterien.

Die Eisenchelation mit Deferasirox-Filmtabletten und die Senkung des Hämatokrits sowie damit eventuell des Thrombose-Risikos mit Ruxolitinib waren Themen eines Satellitensymposium von Novartis beim DGHO-Kongress 2017 in Stuttgart.

Mit dem Proteasomhemmer Carfilzomib (Kyprolis^®) konnte nun erstmals bei Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um mindestens 7 Monate in 2 Studien belegt werden.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben sich als wertvolle Therapieoptionen beim malignen Melanom etabliert. Abhängig vom BRAF-Status sowie dem Vorhandensein von Hirnmetastasen eröffnet sich eine Palette evidenzbasierter Therapieoptionen.

Der Anti-CD-20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) hat in der Phase-III-Studie GALLIUM im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard Rituximab (MabThera^®) die Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei nicht-vorbehandeltem, fortgeschrittenem follikulären Lymphom (FL) um 3 Jahre verbessert. Auf der Basis dieses Resultats ist Obinutuzumab ab sofort in Europa zur FL-Erstlinientherapie zugelassen.

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Therapie der Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. med. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten Patienten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war die progressionsfreie Überlebenszeit. Nach 24-Monaten waren in der Ibrutinib-Gruppe 89% der Patienten stabil, in der Chlorambucil-Gruppe noch 34% (p<0,0001) (1). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 1-2 waren unter Ibrutinib Diarrhoe, Fatigue, Husten, Anämie und Übelkeit. Schwere Grad 3-4-Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Pneumonie und Diarrhoe. Auch intrakutane Blutungen und Vorhofflimmern traten unter Ibrutinib häufiger auf.

Für Patienten mit Ph+ ALL gilt die Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), kombiniert mit einer Chemotherapie, als Standard in der Erstlinientherapie. Doch Rezidive sind weiterhin ein großes Problem in der Therapie der Ph+ ALL, oftmals vermittelt durch Resistenzen, hier insbesondere durch die T315I-Mutation der BCR-ABL-Kinase. Ponatinib (Iclusig^®*), ein TKI der dritten Generation, kann BCR-ABL besonders effektiv hemmen und ist als einziger derzeit zugelassener TKI auch gegen die T315I-Mutation wirksam. Im Rahmen der DGHO-Jahrestagung in Stuttgart erläuterte Dr. med. Fabian Lang, Universitätsklinikum Frankfurt, die Bedeutung von Ponatinib als eine wichtige Therapieoption, die derzeit Erwachsenen mit Ph+ ALL in späteren Therapielinien zur Verfügung steht.