Gynäkologische Tumoren | Beiträge ab Seite 41

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

In der Onkologie gilt der Erhalt der Lebensqualität (LQ), insbesondere in der palliativen Situation wie auch beim metastasierten Mammakarzinom (MBC), als eines der wichtigsten Therapieziele. Zytostatische Therapieregime, die sehr häufig mit Nebenwirkungen einhergehen, beeinträchtigen die LQ betroffener Patientinnen erheblich. Aktuell werden daher alternative Therapieoptionen evaluiert, die effektiv den Erkrankungsfortschritt eindämmen, ohne dabei Nebenwirkungen einer Chemotherapie zu verursachen. Die endokrine Therapie gilt als eine wichtige Säule dieser alternativen Therapieregime. Insbesondere beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom ist sie Mittel der ersten Wahl. In Kombination mit einer weiteren zielgerichteten Therapie können dabei Resistenzen des Tumors umgangen und die Wirksamkeit der endokrinen Therapie verbessert werden.

Das Mammakarzinom stellt mit einem Anteil von 31% aller Tumorerkrankungen nach wie vor in unserer Gesellschaft die häufigste bösartige Geschwulsterkrankung bei der Frau dar. Derzeit erkranken ca. 71.000 Frauen pro Jahr. Während die Neuerkrankungsrate in den letzten 40 Jahren stetig zugenommen hat, ist seit Mitte der 90er Jahre eine deutliche Abnahme der Sterblichkeit durch diese bedrohliche Erkrankung zu verzeichnen. Die Gründe dafür liegen sicherlich im zunehmenden Gesundheitsbewusstsein, der steigenden Akzeptanz von Mammographie und Früherkennung und vor allem im konsequenten Einsatz der therapeutischen Möglichkeiten wie Operation, Bestrahlung, antihormoneller Therapie, Antikörper- und Chemotherapie. Durch die sinnvolle Kombination dieser Möglichkeiten leben heute mehr als 80% der Patientinnen nach 10 Jahren ohne Erkrankung oder in einer stabilen Remission (1). Allerdings ist diese erfreuliche Entwicklung auch mit einer zunehmenden Rate an Nebenwirkungen erkauft, die nicht selten zu langanhaltenden körperlichen und psychischen Problemen und Folgeerkrankungen führen können (2). Da dennoch keine Abstriche an der multimodalen Brustkrebstherapie gemacht werden sollen, um den guten Heilungserfolg nicht zu gefährden, ist eine intensive Behandlung der Nebenwirkungen und Folgeerkrankungen im Rahmen einer stationären Anschlussheilbehandlung (AHB) dringend notwendig. Obwohl diese Möglichkeit nach akut-medizinischer Therapie grundsätzlich jeder Patientin offen steht, wird sie unterschiedlich häufig genutzt. Nach einer Tumorbehandlung ist die Akzeptanz eher niedrig, wobei Brustkrebs-Patientinnen mit einem Anteil von 30% die Möglichkeit einer AHB häufiger nutzen als Patienten mit anderen Tumorerkrankungen (3). Im weiteren Teil des Beitrags soll beispielhaft auf zwei Langzeittoxizitäten eingegangen werden, die insbesondere bei Patientinnen mit Brustkrebs häufig auftreten und eine relevante Aufgabe in der Rehabilitation darstellen.

Gerade in der Nachsorge werden Frauenärzte/innen auch heutzutage noch häufig mit dem sekundären Lymphödem des Arms nach Mammakarzinom-Operation konfrontiert. Auf Grund der hohen Inzidenz des Mammakarzinoms gilt diesem Krankheitsbild, welches auch erst nach jahrelanger Latenzzeit klinisch manifest werden kann, in der Nachsorge ein besonderes Augenmerk.

Bei einer Plenarsitzung im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) vom 24.-27. März 2018 in New Orleans wurde eine neue Datenanalyse der Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/-NOVA vorgestellt, die den neuen PARP-Inhibitor Niraparib vs. Placebo als Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen Ovarialkarzinom-Rezidivs untersuchte (1). Im Fokus der retrospektiven Auswertung standen Dosisanpassungen, die das Auftreten von höhergradigen Thrombozytopenien unter Niraparib reduzierten.

Am 10. März 2018 wurden in Frankfurt die aktuellen Empfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) e.V. in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. sowie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. vorgestellt. BNGO- und NATUM-Vorstandsmitglied Dr. Steffen Wagner, Saarbrücken, kommentiert die Highlights für die niedergelassenen Gynäko-Onkologen im Interview.

Eine signifikante Reduktion des Rezidiv-Risikos ist bei Frauen mit frühem HER2-positiven Mammakarzinom durch eine doppelte Antikörper-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab zu erwirken. Damit lassen sich die an sich schon guten Heilungschancen der Patientinnen weiter verbessern. Auf dieses Ergebnis der APHINITY-Studie wurde beim DKK in Berlin hingewiesen.

Eribulin ist eine der wenigen Substanzen, die beim fortgeschritten HER2- und/oder triple-negativen Mamma-karzinom (TNBC) das Gesamtüberleben verlängern können. Nun gibt es neue Daten zur Kombinationstherapie mit Pembrolizumab.

Die AGO-OVAR NOVA-Studie untersuchte eine Niraparib-Erhaltungstherapie bei Frauen mit Ovarialkarzinom, die (partiell oder komplett) auf die vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie angesprochen hatten (1). Die Studie zeigte die Langzeitwirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Niraparib bei Frauen sowohl mit als auch ohne BRCA-Keimbahnmutation, erläuterte Prof. Dr. Sven Mahner, München, bei einem Satellitensymposium im Rahmen des DKK (2).

Kommentar von Studienleiter Prof. Dr. Michael Untch, Berlin, zu den auf dem SABCS vorgestellten Daten der GeparSepto-Studie (1) mit einem medianen Follow-up von 49 Monaten.

Kommentar zur Metaanalyse der EBCTCG zur dosis-intensivierten Therapie (2) von  Prof. Dr. Volker Möbus, Frankfurt.

Der PARP-Inhibitor Niraparib (Zejula^®) ist als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, unabhängig vom BRCA-Status zugelassen. Die Zulassung beruht auf der Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/NOVA (1). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) war bei Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation mit Niraparib signifikant länger als mit Placebo (21,0 vs. 5,5 Monate; HR=0,27; p<0,001).

Mit Trastuzumab (Herceptin^®) ist seit Jahren eine erfolgreiche Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms möglich. Jetzt drängen Biosimilars des Anti-HER2-Antikörpers auf den Markt. Hersteller Roche hat auf diese Wettbewerbssituation frühzeitig reagiert.

Seit der Zulassung von Niraparib (Zejula^®) im November 2017 kann allen Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die auf die Platin-basierte Rezidivtherapie angesprochen haben, eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor angeboten werden. Die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus ist nicht notwendig. Ein Lunch-Symposium im Rahmen des 10. Kongresses für Gynäkologie und Geburtshilfe informierte über die Daten der Zulassungsstudie, aktuelle Auswertungen und das Therapiemanagement.

Auf dem 40. San Antonio Breast Cancer Meeting (SABCS) im Dezember 2017 wurden von Prof. Dr. Debu Tripathy die ersten Ergebnisse der Studie für prämenopausale Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom präsentiert. Mehrere BNGO-Mitglieder hatten vor Ort die Gelegenheit, aus „erster Hand“ die neuen Ergebnisse zu hören. Die Studie wurde auch in Deutschland, u.a. unter Beteiligung mehrerer BNGO-Praxen durchgeführt.

Trotz großer Fortschritte in der Entwicklung neuer Behandlungskonzepte ist das metastasierte Mammakarzinom (MBC) mit einer ausgeprägten Einschränkung der Lebensqualität und hohen Mortalität verbunden. Etablierte Therapieregime richten sich am Primärtumor und seinem Phänotyp bzw. dem Phänotyp solider Metastasen aus. Eine entscheidende Rolle spielen hierbei der Hormonrezeptor(HR)- und der HER2-Rezeptor-Status. Im Verlauf der Erkrankung treten jedoch phänotypische Veränderungen des Tumorgewebes auf, die oft nicht erfasst und bei einer Therapieumstellung nicht berücksichtigt werden. In derzeitigen Behandlungsleitlinien wird zumindest eine zusätzliche Charakterisierung von soliden Metastasen empfohlen (1). Eine solche Untersuchung ist allerdings mit der Durchführung invasiver Biopsien verbunden. Häufig entfällt daher die sequentielle HR- bzw. HER2-Bestimmung und eine mögliche Tumorheterogenität wird nicht berücksichtigt (2), was eine insuffiziente Therapie zur Folge haben kann.

Die SOLD-Studie (GS3-04) untersuchte die Frage, ob bei Frauen mit frühem, HER2-positivem Mammakarzinom die 9-wöchige Gabe von Trastuzumab in Kombination mit einer Anthrazyklin/Taxan-basierten Chemotherapie genauso gut ist wie die einjährige Standardtherapie mit Trastuzumab. Gezeigt werden sollte die Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie mit Trastuzumab, primärer Endpunkt der randomisierten Phase-III-Studie war das krankheitsfreie Überleben (DFS).

Nachdem das letzte Jahrzehnt der Onkologie ganz im Zeichen der molekular stratifizierten Therapie stand, bricht nun offenbar die Ära der Immunonkologie an. Für beide Therapiekonzepte ist das Verständnis molekulargenetischer Aspekte der Tumorzelle von grundlegender Bedeutung. Einen Großteil des molekulargenetischen Erkenntnisgewinns der letzten Jahre haben wir modernen NGS (Next Generation Sequencing)-basierten Sequenzierungsmethoden zu verdanken, welche die molekularpathologische Diagnostik auf breiter Basis verändert hat. Anschaulich wird dies an folgendem Beispiel: Im Rahmen des humanen Genomprojekts (1990 bis 2003) wurden die ca. 25.000 Gene eines Menschen mittels Sanger-Sequenzierung innerhalb von etwa 13 Jahren komplett sequenziert. Die gleiche Leistung bieten heutige Hochdurchsatz-Sequenziergeräte in einigen Stunden. Diese revolutionäre Entwicklung ging mit grundlegenden technischen Modifikationen der Sequenziertechnologien einher. Durch diese technologischen Fortschritte gewinnt die NGS-Paneltestung für die Molekulargenetik immer mehr an Bedeutung. So lassen sich relevante Genabschnitte vieler Patienten gleichzeitig parallel sequenzieren, um diejenigen Mutationen bzw. Varianten zu detektieren, die nachweislich mit einem bestimmten Krankheitsbild assoziiert sind. Dies erlaubt eine hohe diagnostische Sicherheit durch die tiefe Abdeckung der Zielsequenzen und darüber hinaus, eine gewisse Anzahl an Patientenproben vorausgesetzt, eine ökonomischere Routinetestung zur Diagnosesicherung oder zur Bestimmung prognostischer bzw. prädiktiver Tumormarker.